Avaliação do nicho neurogênico hipocampal adulto em camundongos machos geneticamente modificados para a não expressão de fatores pro-inflamatórios (iNOS) ou anti-inflamatórios (IL-10) submetidos a um protocolo de estresse crônico

• Ano de defesa: 2021
• Autor(a) principal: Fernandes, Gabriel Gripp
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Adult hippocampal neurogenesis; Behavior; Chronic stress; Comportamento; Estresse crônico; IL-10; iNOS; Microglia; Micróglia; Neurogênese hipocampal adulta
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17133/tde-28012022-104828/

As consequências comportamentais após exposição estresse crônico imprevisível (CUS) tem sido associado a um desbalanço neuroimune, a qual em última instância parece interferir no processo de neurogênese hipocampal adulta (AHN). Diante disso, avaliamos as consequências comportamentais e neurogênicas após exposição ao protocolo de 21 dias de CUS de animais com ablação genética total de importantes mediadores de respostas pró ou antiinflamatórias, a enzima óxido nítrico sintase induzível (iNOS) ou a interleucina-10 (IL-10), respectivamente. Em direção oposta à nossa hipótese inicial, animais iNOS knockout (KO) apresentavam alterações comportamentais as quais não eram afetadas após exposição ao CUS. Curiosamente, o fenótipo comportamental observado não era decorrente de alterações nas micróglias presente no nicho neurogênico, e embora o processo de AHN mostra-se reduzido nos animais iNOS KO, esse não era alterado após exposição ao CUS. Diante disso, posteriormente investigamos se um estímulo pró-neurogênico, a administração repetida de escitalopram, recuperaria a capacidade neurogênica de animais iNOS KO. Curiosamente, este protocolo não foi capaz de promover alterações comportamentais e neurogênicas em animais iNOS KO. Por fim, decidimos investigar se outros mecanismos poderiam explicar o fenótipo observado em animais iNOS KO. Para isso, avaliamos os níveis de FOSB (um marcador de atividade neuronal) e de interneurônios parvalbumina-positivos (PV) no córtex pré-frontal medial (mPFC). Embora não tenhamos observados alterações na densidade de PV ou alterações em seu recrutamento, observamos que a porção pré-límbica (PrL), mas não infra-límbica (IL), do mPFC era mais recrutada em animais iNOS KO. Nossos resultados sugerem que a enzima iNOS parece ser essencial para a sobrevivência de novos neurônios. Ademais, a ausência desta enzima resulta em maior recrutamento do PrL. Paralelamente, observamos que animais IL-10 KO apresentavam alterações comportamentais paralelas as observadas em animais WT. Ademais, observamos que a densidade de neuroblastos nestes animais encontrava-se reduzida, sendo este fenômeno não exacerbado após exposição ao CUS. Esses resultados fazem paralelo e auxiliam na compreensão do fenótipo comportamental observado, sendo associado ao comportamento tipo-ansioso a redução na AHN observada e a maior atividade do PrL a resposta de enfrentamento ativo.