Papel do receptor Toll-like 9 (TLR9) expresso em células imunes presentes nas meninges no desenvolvimento da dor neuropática

• Ano de defesa: 2024
• Autor(a) principal: Cavallini, Maria Cláudia Magalhães
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Células imunes; Dor neuropática; Immune cells; Meninges; Neuropathic pain; Receptor Toll-like 9 (TLR9); Toll-like receptors 9 (TLR9)
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17147/tde-20022025-135118/

A dor crônica neuropática é um problema de saúde pública a nível mundial. Por ser uma dor persistente, é debilitante, acarretando na perda da qualidade de vida dos indivíduos afetados. Seu tratamento é desafiador, pois pacientes acometidos são muitas vezes resistentes as terapias utilizadas. As interações entre o sistema nervoso e o sistema imunológico são essenciais para o desenvolvimento da dor neuropática. Sendo assim, a ativação e atuação de células da imunidade inata, que iniciam o processo inflamatório e participam da sensibilização dos neurônios, são fundamentais para a indução do processo doloroso. Nesse contexto, o objetivo desse trabalho foi investigar o papel do receptor do tipo Toll 9 (TLR9), sensor de reconhecimento da imunidade inata, no desenvolvimento da dor neuropática induzida por lesão axonal periférica. Foi demonstrado inicialmente que o TLR9 não altera o comportamento fisiológico nociceptivo de camundongos. Porém, observamos que animais deficientes para o receptor, submetidos ao modelo de dor neuropática, SNI (Spard Nerve Injury), apresentam redução da hipersensibilidade e alodinia mecânica, assim como redução da alonidia térmica ao frio, quando comparados com animais selvagens. Demonstramos também, que a influência do TLR9 na indução do processo doloroso não se altera em relação ao sexo, fêmeas TLR9-/-submetidas ao modelo e a subsequente avaliação comportamental, apresentaram fenótipo de proteção da dor semelhante ao observado em camundongos machos. Tendo em vista que as meninges cerebroespinais são uma importante interface neuroimune, evidenciamos a presença de células TLR9 positivas nas meninges espinais que recobrem principalmente os gânglios das raízes dorsais (GRDs), estando o receptor expresso majoritariamente em neutrófilos. Evidenciamos também que a ausência do receptor TLR9 acarreta na redução de citocina pró-inflamatórias essenciais ao processo de indução da dor neuropática tanto nos GRDs, onde também reduz a ativação de células residentes desse tecido, como no compartimento meningeal. Por fim, ao realizamos o tratamento de animais com o agonista do receptor do tipo Toll 9, OND CpG, por via intratecal, pudemos observar que animais selvagens tratados com ODN, apresentaram aumento da nocicepção mecânica, assim como, aumento da alodinia térmica ao frio. Indicando que a ativação específica do receptor TLR9 tem capacidade de induzir comportamento hipernociceptivo em camundongos. Além disso, a ativação do receptor foi capaz de provocar infiltrado de células imunes para as meninges espinais e a consequente diminuição desses leucócitos nos nichos de medula óssea presentes nas vertebras, sugerindo a fonte das células infiltrantes no compartimento meningeal. Dessa forma, podemos concluir que a ativação do receptor TLR9, expresso em células imunes infiltrantes nas meninges que recobrem os gânglios lombares, contribui para a gênese da dor neuropática