A função da inervação sensorial nociceptiva na regulação do programa termogênico do tecido adiposo marrom

• Ano de defesa: 2025
• Autor(a) principal: Alves, João Manoel
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Brown adipose tissue; Neurônios sensoriais; Nociceptor; Sensory neurons; Tecido adiposo marrom; Termogênese; Thermogenesis
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17133/tde-05092025-153025/

Introdução: A atividade termogênica do tecido adiposo marrom (TAM) é finamente regulada por estímulos neurais que envolvem aferentes sensoriais, circuitos do sistema nervoso central (SNC) e eferentes simpáticos. Embora a ativação do sistema nervoso simpático (SNS) seja amplamente reconhecida como o principal estímulo da termogênese no TAM, evidências recentes indicam que vias neurais adicionais, especialmente fibras aferentes sensoriais, também desempenham um papel relevante na modulação desse processo. Os neurônios somatossensoriais periféricos, cujos corpos celulares estão localizados nos gânglios da raiz dorsal (GRD), compreendem uma variedade de subtipos neuronais especializados na detecção de estímulos ambientais e na manutenção da homeostase tecidual. Dentre esses, os nociceptores, caracterizados pela expressão do receptor de potencial transiente vanilóide tipo 1 (TRPV1) e do canal de sódio dependente de voltagem Nav1.8, detectam alterações no microambiente tecidual e modulam a resposta tecidual por meio da liberação local de neuropeptídeos e do envio de informações ao SNC. No entanto, apesar dos avanços significativos na compreensão dos mecanismos que regulam a termogênese no TAM, a extensão, a identidade celular e o papel funcional da rede sensorial nociceptiva presente nesse tecido ainda permanecem pouco compreendido. Objetivo: O presente trabalhou investigou o papel da inervação sensorial nociceptiva no processo de termogênese do TAM. Métodos e Resultados: Por meio de diferentes abordagens de imagem e técnicas complementares, caracterizamos o padrão de inervação sensorial nociceptiva no TAM. Identificamos fibras TRPV1+ restritas ao músculo liso vascular e fibras Nav1.8+ distribuídas no parênquima do TAM. Ademais, observamos uma subpopulação de fibras Nav1.8+ colocalizando com tirosina hidroxilase na rede neurovascular, sugerindo a existência de aferências sensoriais com potencial interação funcional ou anatômica com eferências simpáticas no microambiente do TAM. Na sequência, rastreamos a origem neural dessas fibras, e observamos que as fibras sensoriais que inervam o TAM se originam de neurônios localizados nos GRDs entre os níveis C4 e T3 da medula espinhal. A caracterização molecular dessas populações neuronais revelou que aproximadamente 25% dos neurônios sensoriais no GRD que inervam o TAM são imunorreativos para TRPV1, enquanto cerca de 17% expressam Nav1.8. Para investigar o papel dessa inervação nociceptiva na termogênese e na homeostase do TAM, utilizamos ferramentas farmacológicas e genéticas. Por meio da ablação farmacológica de neurônios TRPV1+, via injeções de resiniferatoxina observamos que tanto a denervação sistêmica quanto localizada no GRD e no TAM, resultaram em prejuízo na tolerância ao frio, alterações morfológicas no TAM e redução na expressão gênica e proteica da proteína desacopladora 1 (UCP1). De forma consistente, o silenciamento quimiogenético e a depleção de neurônios Nav1.8+ também comprometeram a função termogênica do TAM, reduzindo o gasto energético e a capacidade de geração de calor em resposta ao frio. Por fim, observamos que no contexto da obesidade induzida por dieta, a denervação de fibras TRPV1+ ou o silenciamento de neurônios Nav1.8+ resultaram em intolerância à glicose e resistência à insulina. Conclusão: Nossos resultados indicam que a inervação sensorial nociceptiva do TAM é essencial para a manutenção da função termogênica e da homeostase metabólica.