Planejamento e estudos in silico de dendrímeros peptídicos potencialmente ativos em vírus do gênero flavivírus

• Ano de defesa: 2024
• Autor(a) principal: Savino, Débora Feliciano
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Drug design; Flavivirus; Flavivírus; Inibidores peptídicos; Peptidic dendrimers; Peptidic inhibitors; Planejamento de fármacos dendrímeros peptídicos
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/9/9138/tde-17012025-175653/

Em todo o território brasileiro, pode-se observar a ocorrência de ciclos de doenças causadas por flavivírus. Apesar da possibilidade de prevenção vacinal da febre amarela e, recentemente, da dengue, ambas distribuídas gratuitamente pelo Sistema Único de Saúde (SUS), todas as doenças têm políticas de prevenção baseadas no controle do vetor e isolamento dos doentes, que não têm, disponível na terapêutica, fármacos capazes de trata-los. Torna-se evidente, portanto, a necessidade de pesquisa de novos compostos para o combate destas infecções. Face ao exposto, o objetivo do presente trabalho foi avaliar, in silico, por meio de estratégias de modelagem molecular, o completo formado por peptídeos inibitórios e a protease NS3 do vírus zika, dengue e febre amarela. A partir destas informações, para o vírus zika, planejou-se dendrímeros peptídicos utilizando a estratégia de planejamento de novo, utilizando dois, eventualmente três, aminoácidos dos peptídeos estudados como ramificações, e ácido succínico como foco central. Assim como os peptídeos da literatura, os dendrímeros também foram submetidos a estudos de docking e três deles foram submetidos dinâmica molecular. Na dinâmica, especificamente, foi possível observar que o dendrímero D3 se manteve estável durante todo o tempo de simulação e que foi capaz de fazer até 13 ligações de hidrogênio com alvo. Já o dendrímero D6, apesar de ter feito um número menor de ligações, apresentou um valor de ΔG de -9,08 kcal/mol, mais próximo do valor da literatura científica (-15,19 kcal/mol). Para o vírus da dengue, por outro lado, não foi possível identificar os aminoácidos dos peptídeos da literatura base que mais contribuem para a interação com o alvo, entretanto, foi possível identificar que um dos peptídeos da literatura de base, apesar de não interagir com o sítio catalítico, ocupou um sítio alternativo, sendo capaz de realizar até 18 ligações de hidrogênio, mantendo-se estável durante todo o período de simulação. Por fim, os estudos de modelagem molecular não foram aplicados para o vírus da febre amarela, uma vez que não foi detectado na literatura a existência de um cristal da enzima co-cristalografado com um ligante peptídico, igual ao dos outros vírus. Assim, realizou-se uma breve revisão da literatura a respeito dos mais recentes estudos científicos e objetos de proteção patentária para o tratamento da doença.