Reanálise fenotípica e genotípica de indivíduos com diagnóstico clínico de diabetes monogênico sem etiologia molecular estabelecida

• Ano de defesa: 2024
• Autor(a) principal: Franco, Pedro Campos
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Diabetes mellitus tipo 2; Diabetes mellitus type 2; Familial partial lipodystrophy; Genética médica; High-throughput nucleotide sequencing; Lipodistrofia parcial familiar; Medical genetics; Medicina molecular; Molecular medicine; Sequenciamento de nucleotídeo em larga escala
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5135/tde-25042024-161527/

O diabete mellitus (DM) corresponde a um grupo de doenças metabólicas caracterizadas por hiperglicemia, resultante de defeitos na secreção e/ou ação da insulina. O DM monogênico compreende um grupo heterogêneo de fenótipos caracterizados, em última análise, por hiperglicemia, causada por uma única alteração genética patogência. Dependendo do tipo de defeito molecular, o DM nesses indivíduos pode ocorrer devido à produção prejudicada de insulina, dificuldade na sinalização da insulina e/ou adiposopatia. O espectro fenotípico varia desde fenótipos não sindrômicos com insulinopenia ao nascimento (DM neonatal) ou na primeira infância/idade adulta (maturity-onset diabetes of the young MODY), passando por indivíduos com extrema resistência insulínica por doença do tecido adiposo (lipodistrofia parcial familiar), até indivíduos com fenótipos sindrômicos, como síndrome de Wolfram (WS) e DM mitocondrial. Juntos representam cerca de 1 a 2% de todos os casos de DM. Apesar de o diagnóstico molecular apropriado ser fundamental para adequado manejo clínico, aconselhamento genético e diagnóstico precoce do probando e dos familiares sob risco, um alto percentual de indivíduos suspeitos clinicamente ainda não possui etiologia molecular estabelecida. Os dados da literatura relativos ao percentual de casos não resolvidos são mais robustos no MODY e no DM neonatal, variando em torno de 50-80% e 30-37%, respectivamente. Esses valores são semelhantes em nossa coorte brasileira de DM monogênico. Desde 2019, o Colégio Americano de Genética Médica e Genômica (ACMG) recomenda a reanálise periódica de dados genômicos como uma ferramenta eficaz para aumentar a capacidade diagnóstica de indivíduos com suspeita de doença genética. De acordo com isso, o presente estudo teve como objetivo aumentar a capacidade de diagnóstico molecular, executando uma reanálise fenotípica e genotípica combinada e bidirecional de uma coorte de 128 indivíduos com suspeita de DM monogênico (25 para MODY-GCK, 67 para MODY- não GCK, 12 para DM neonatal, 16 para lipodistrofia parcial familiar, 1 para WS e 7 para DM mitocondrial) sem diagnósticos moleculares estabelecidos após estudo molecular por sequenciamento paralelo de larga escala em um painel composto por 51 genes nucleares relacionados a DM monogênico mais o genoma mitocondrial completo. O amplo processo de reanálise aumentou o diagnóstico molecular de 9 a 26%. As reanálises fenotípicas, e portanto, a fenotipagem profunda, contribuíram pela exclusão de 62 (48,4%) casos atípicos. A reanálise genética contribuiu, adicionando 5 novos defeitos moleculares: duas mutações em regiões regulatórias (uma mutação de ponto em heterozigose no promotor do HNF1A e outra em homozigose em região enhancer do PTF1A); uma mutação de ponto em heteroplasmia no gene mitocondrial MTTK; uma missense em homozigose no MFN2 e uma missense em heterozigose no GCK. Nossos achados sugerem que a reanálise genotípica e fenotípica combinada é uma estratégia eficaz, capaz de aumentar a acurácia diagnóstica molecular de indivíduos com suspeita de diabetes monogênico