Estudo temporal integrado de redes de co-expressão gênica e microRNAs em um modelo experimental de convulsão febril induzida por hipertermia

• Ano de defesa: 2018
• Autor(a) principal: Khaled, Nathália Amato
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Biologia computacional; Computational biology; Convulsões febris; Epilepsia; Epilepsy; Hipocampo; Hippocampus; MicroRNAs; Redes reguladoras de genes; Regulatory networks; Seizures febrile
• Link de acesso: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5141/tde-13022019-151025/

As convulsões febris complexas durante a infância representam um fator de risco relevante para o desenvolvimento da epilepsia. Apesar desse fato, as alterações moleculares induzidas por essas crises febris, que tornam o cérebro susceptível ao processo de epileptogênese, ainda são pouco conhecidas. Nesse contexto, a utilização de modelos animais de crises febris induzidas por hipertermia (HS) permite o estudo das alterações moleculares a partir de uma análise temporal desse processo. Assim, neste trabalho foram investigadas as alterações temporais nos perfis de microRNAs e de expressão gênica em explantes da região CA3 hipocampal de ratos Wistar obtidas em quatro intervalos de tempo após o insulto hipertérmico no décimo primeiro dia pós-natal (P11). Os intervalos temporais foram selecionados para avaliar as fases aguda (P12), latente (P30 e P60) e crônica (P120). A análise transcriptômica consistiu na construção de redes de co-expressão gênica, permitindo a identificação de módulos de genes e sua relação com os grupos experimentais e intervalos de tempo selecionados. Os genes também foram caracterizados hierarquicamente, identificando-se genes que conferem robustez às redes de co-expressão gênica (hubs). Além disso, foram avaliados o perfil de expressão diferencial de microRNAs e feita a análise integrada da expressão de microRNAs e expressão gênica dos hubs. Os resultados deste trabalho mostraram que: i) o insulto hipertérmico leva a alterações importantes no desenvolvimento e funcionamento cerebral ii) essas alterações estão associadas a uma assinatura temporal, presumivelmente da epileptogênese à readaptação do cérebro frente ao insulto precipitante inicial; iii) isso envolve um mecanismo de regulação das redes de co-expressão gênica por microRNAs. Esses resultados sugerem que as alterações transcricionais desencadeadas pelo insulto febril podem levar à reprogramação neuronal e ao remodelamento da cromatina, tornando o cérebro susceptível ao processo epiléptico crônico. Como nas epilepsias humanas por insulto febril, o modelo em rato reflete um processo que vai da epileptogênese à cronificação na fase adulta. Como muitos dos casos de epilepsia por insulto febril são refratários a drogas anticonvulsivantes, o entendimento temporal dos mecanismos moleculares envolvidos nesse tipo de epilepsia é relevante para se identificar alvos terapêuticos e desenvolver drogas anti-epileptogênicas