Estudos de relação estrutura e caracterização da atividade antiplasmodial de derivados nitrofurânicos e nitrotiofênicos como candidatos a compostos líderes para a Malária

• Ano de defesa: 2025
• Autor(a) principal: Rigo, Camila Fonseca Silva
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Antimalarials; Antimaláricos; Malaria; Malária; Plasmodium falciparum
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/76/76133/tde-19032025-082448/

A malária é uma doença parasitária endêmica em aproximadamente 83 países, atingindo principalmente o continente africano. Em 2023, foram registrados aproximadamente 263 milhões de casos e 597 mil mortes. O crescente surgimento de parasitos resistentes aos antimaláricos convencionais, como a artemisinina e seus derivados, destaca a urgência na descoberta de novos alvos moleculares e fármacos antimaláricos. Derivados nitrofurânicos e nitrotiofênicos apresentam atividade antiparasitária contra leishmaniose e doença de Chagas, contudo, a atividade antiplasmodial dessa série ainda é pouco conhecida. Com o objetivo de identificar novos compostos como candidatos a antimalárico, esta pesquisa investigou a relação estrutura-atividade de derivados nitrofurânicos (série O) e nitrotiofênicos (série S) associados ao 1,2,4-oxadiazol. Avaliamos a eficácia de 62 compostos, sendo 31 da série O e 31 da série S, em cepa de Plasmodium falciparum (3D7) sensível à cloroquina e citotoxicidade em células HepG2. Os compostos mais potentes (IC503D7 < 10 &mu;M) e seletivos (SI > 10) foram selecionados para uma série de ensaios adicionais para caracterização do perfil antiplasmodial, incluindo determinação do tempo de ação, atividade inibitória contra cepas resistentes (e.g., K1, Dd2, 3D7R_MMV848, Dd2R_DSM265, TM90C6B) e isolados clínicos adaptados a laboratório, e estudos de combinação com artesunato. Dentre os compostos avaliados, 16 derivados nitrofurânicos e 22 derivados nitrotiofênicos apresentaram atividade antiplasmodial promissora (IC503D7 < 10 &mu;M). Entre estes, 8 compostos foram bem tolerados nos ensaios de citotoxicidade em células HepG2 e exibiram seletividade para P. falciparum (SI > 10), sendo 2 da série de O e 6 da série S. Os compostos O29 e S42 foram selecionados como representantes de suas respectivas subséries, devido as suas altas potências inibitórias e seletividade aos parasitos. Ambos se mostraram inibidores de ação não rápida e inibiram a recuperação dos parasitas expostos a partir de 48 h. Os derivados não demonstraram resistência cruzada quando testados contra cepas resistentes aos antimaláricos convencionais e isolados clínicos adaptados para laboratório. Quando combinados com artesunato, O29 apresentou perfil antagônico enquanto S42 mostrou perfil aditivo. Os resultados obtidos com os compostos O29 e S42 sugerem que os derivados nitrofurânicos e nitrotiofênicos são promissores para o desenvolvimento de candidatos a compostos líderes no combate à malária.