Síntese de diidropirimidinonas/tionas: desenvolvimento de metodologias sintéticas e enzimáticas para a obtenção de derivados bioativos

• Ano de defesa: 2024
• Autor(a) principal: Zanin, Lucas Lima
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: asymmetric synthesis; bioactive compounds; biocatálise; biocatalysis; compostos bioativos; multicomponent reaction; reação multicomponete; síntese assimétrica
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/75/75133/tde-17122024-151434/

Neste estudo a reação de Biginelli foi explorada com objetivo inicial de desenvolver e otimizar uma metodologia eficiente, acessível e de grande aceitação de substratos para a síntese de DHPMs/tionas. Após diversos experimentos, o sistema catalítico CuCl2/HCl se mostrou como o mais eficiente e versátil, através do qual foi possível sintetizar e caracterizar 70 derivados de DHPMs/tionas 4a-u, 6OH-a-o, 6a-o, 8OH-a-o, 10OH-a-d, referentes às séries nomeadas S1, S2, S3 e S4, com rendimentos de até 99% e uma pluralidade estrutural elevada. Bem como, o sistema de solventes utilizado consistiu em etapas free-solvent e com o uso do solvente verde EtOH. Na sequência, um novo catalisador eficiente e reutilizável para a reação de Biginelli foi desenvolvido. Através do uso do material HClO4-Al2O3, foi possível sintetizar 16 DHPMs 4a-g, 4i, 4l-r, 4u com rendimentos na faixa de 80-98%. O catalisador apresentou eficiência catalítica por até 4 ciclos de reuso e estabilidade por até 60 dias armazenado em freezer (-20oC). Conhecendo as diversas propriedades biológicas que as DHPMs podem apresentar, os compostos da série S3 foram avaliados frente às linhagens de células de câncer de pâncreas (Mia PaCa-2), câncer de mama (MDA-MB-231), câncer de próstata (PC-3) e linhagem não tumoral de fibroblastos de camundongo (Balb/3T3 clone A31). Os compostos 8OH-b, 8OH-c, 8OH-e, 8OH-f, 8OH-l, 8OH-m, 8OH-n e 8OH-o, apresentaram resultados promissores, podendo ser considerados alvos de interesse para futuros estudos. No contexto de catalisadores para a reação de Biginelli, a atividade catalítica de um composto orgânico ainda não explorado nesta função, o ácido cianoacético, foi descoberta. Através do seu uso, foram obtidas oito DHPMs 4a-d, 4g, 4i, 4l e 4p com excelentes valores de rendimentos, na faixa de 80-99%. Além do mais, o uso deste catalisador foi explorado como reagente na reação de Knoevenagel. A partir de aldeídos aromáticos, KOH como catalisador em sistema aquoso, foi possível sintetizar onze adutos de Knoevenagel 12a-k com valores de rendimentos de 65-97%. A reação de Biginelli também foi explorada no campo da biocatálise, sendo possível desenvolver uma metodologia quimioenzimática para obter hidroxi-DHPMs/tionas enantiomericamente enriquecidas através de resoluções cinéticas enzimáticas promovidas pela CALB. A partir de reações de hidrólise em estereocentros remotos (4-5 ligações), cinco DHPMs/tionas 4g, 4j, 4s, 4t e 4k foram obtidas com ees na faixa de 45-99% e valores de E de até 200. Além disso, estudos de docking molecular corroboraram com um melhor entendimento dos resultados experimentais obtidos, a partir da visualização da interação do sítio ativo com os substratos utilizados. Por fim, a reação de Biginelli foi utilizada na construção de um escopo de moléculas que apresentassem os núcleos DHPM e 1,2,3 triazol. Através do uso da metodologia Click Chemistry Reaction e da eficiência do Cu(I) na reação CuACC, um escopo de DHPMs-1,2,3-triazólicas 43-54 foi desenvolvido. Diversos compostos promissores da bioatividade foram sintetizados com bons valores de rendimentos (65-88%), o que abre espaço para trabalhos futuros no grupo de pesquisa. Ainda, aplicando a metodologia biocatalítica desenvolvida neste estudo, foi possível sintetizar um derivado DHPM-1,2,3-triazol enantioenriquecido, demonstrando novamente a eficiência da biocatálise na síntese assimétrica de compostos orgânicos de interesse.