Inflamação materna e heterozigose de CDH1 em modelo de dois hits para fissura labiopalatina

• Ano de defesa: 2025
• Autor(a) principal: Nani, Diogo Andrade
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: CDH1/E-caderina; CDH1/E-cadherin; Cleft lip and/or palate; Craniofacial development; Desenvolvimento craniofacial; Epigenética; Epigenetics; Fissura labiopalatina; Inflamação
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/41/41131/tde-23022026-193606/

Fatores ambientais e alterações genéticas contribuem para malformações congênitas como a fissura labiopalatina (FLP), mas são escassas as evidências funcionais de interações gene-ambiente na sua etiologia. Nosso grupo identificou a segregação de variantes raras de perda de função no gene CDH1 (E-caderina), fundamental para junções célula-célula e para a sinalização da via Wnt/-catenina, com FLP. Nas famílias,observamos herança autossômica dominante com penetrância incompleta e, posteriormente, identificamos assinaturas epigenéticas capazes de explicar a penetrância do fenótipo. Epidemiologicamente, é conhecido que respostas pró-inflamatórias no início da gravidez se relacionam a FLP, e ainda que fatores pró-inflamatórios podem modular epigeneticamente a expressão de CDH1 em outros quadros clínicos. Dado o exposto, hipotetizamos que a resposta pró-inflamatória materna funciona como um segundo hit para a manifestação da FLP em indivíduos com perda de função de uma das cópias do CDH1, entendido como primeiro hit. Aqui, investigamos funcionalmente este modelo de dois hits. Usando camundongos do sistema Wnt1-Cre Cdh1-LoxP, caracterizamos as respostas pró-inflamatórias materna, placentária e embrionária deflagradas pela administração intraperitoneal de lipopolissacarídeo (LPS). No embrião, investigamos o efeito dos dois hits na migração da crista neural cranial (CNc), na resposta pró-inflamatória no eixo axial, no panorama epigenético e na expressão de Cdh1/E-caderina, e no fenótipo craniofacial. Nosso achados corroboram o modelo proposto de dois hits, e sugerem que a combinação dos fatores é mais sensível para a região anterior do embrião. Com este trabalho, contribuímos para o entendimento da etiologia e da herança multifatorial de FLP, o que tem potencial de ser explorado em orientações pré-natal, aconselhamento genético e prevenção.