Simulações computacionais da interação de kinases e ligantes derivados de oxindol

• Ano de defesa: 2015
• Autor(a) principal: Petersen, Philippe Alexandre Divina
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Ab Initio calculations; Bio-nanotechnology; Bionanotecnologia; Calculos Ab Initio; Cálculos de Estrutura Eletrônica; CDKs; DFT; Electronic Structure Calculations
• Link de acesso: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/43/43134/tde-22012019-234658/

Os estudos de modelagem molecular das interações entre ligantes baseado em oxindóis (isaepy, isapn, [Cu(isapn)]², isaenim e o SU9516) e as proteínas kinases dependentes de ciclina (CDK1 e CDK2) são apresentados neste trabalho. Uma inibição na atividade da CDK1 e CDK2, que catalisam a fosforilação de grupos específicos em proteínas, tem implicações na indução da apoptose celular. O objetivo é tentar determinar qual destes ligantes potencializa a inibição da síntese de ATP (adenosina trifosfato) em ADP (adenosina difosfato) no sítio ativo da CDK1 e CDK2 para, desta forma, induzir a apoptose de células cancerígenas. Os estudos realizados neste trabalho indicam que dentre os ligantes analisados, o isaepy e o isapn obtiveram melhores resultados de estabilidade e ligações de hidrogênio entre aminoácidos dentro do sítio. Analisamos a influência do íon Cu no aumento da eficácia do isapn na atividade inibitória (complexo [Cu(isapn)]²) e comparamos os resultados obtidos dos estudos do isapn e [Cu(isapn)]², quando inseridos no sítio de ligação do ATP da CDK1, com medidas de eletroforese em gel. Verificamos que os nossos resultados foram corroborados com as medidas de eletroforese. Também discutimos os resultados de cálculos de acoplamento hiperfino para o Cu no [Cu(isapn)]² em diferentes ambientes químicos e fizemos a comparação destes resultados com medidas de EPR. Desta forma, conseguimos verificar o ambiente químico do íon Cu e um aumento da estabilidade do isapn dentro do sítio estudado com a inserção do íon Cu. Este trabalho visa contribuir para a síntese de novos ligantes que aumentem a eficácia da inibição da síntese de ATP em ADP nas CDKs e também para a minimização dos custos através da diminuição da realização de experimentos que se baseiam em métodos de tentativa e erro.