Integração de ferramentas em bio e quimioinformática para o estudo de inibidores de cisteíno proteases

• Ano de defesa: 2023
• Autor(a) principal: Matos, Thiago Kelvin Brito
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: aprendizado de máquinas; bioinformática; bioinformatics; cheminformatics; computational chemistry; data mining; descoberta e planejamento de fármacos; drug discovery and drug design; machine learning; mineração de dados; química computacional; quimioinformática
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/75/75133/tde-29012024-105644/

Inibidores de cisteíno proteases têm apresentado uma grande gama de atividades farmacológicas in vitro e in vivo devido à importância desta classe de alvos para processos fisiopatológicos no organismo humano, em parasitos e vírus. Este trabalho visa estabelecer modelos computacionais para a predição da atividade biológica e modo de interação de novos inibidores de cisteíno proteases, além da aplicação da quimioinformática usando modelos de aprendizado de máquinas para predizer a solubilidade em água de novas estruturas químicas. O trabalho foi baseado na mineração de dados referentes a inibidores de cisteíno catepsinas humanas (B, K, L, S) com definição de modelos qualitativos e/ou quantitativos para a predição da potência de novos inibidores de cisteíno proteases a serem sintetizados no grupo de pesquisa usando análise de fragmentos moleculares, docagem covalente e dinâmica molecular. Deste estudo, duas estruturas químicas foram selecionadas como mais promissoras para a inibição da catepsina L, a partir da modificação da região P3 da molécula visando a formação de uma ligação hidrogênio com o resíduo Gly61 no subsítio S3 da enzima. Outro estudo aplicou a docagem covalente em peptoides contendo nitrila, com a descrição da informação das interações intermoleculares e regiões com impedimento estérico que auxiliaram a compreensão do perfil bioativo desta série de inibidores de cisteíno proteases. A mesma estratégia foi aplicada em inibidor covalente da CALB, em um trabalho em colaboração que descreveu pela primeira vez o sítio ativo desta enzima. Este trabalho também envolveu aprendizado de máquina com a utilização de um software generativo chamado DeepFrag, modelagem molecular, análise de ligantes e macromoléculas de forma a integrar um fluxograma de análise de uma nova estrutura química visando uma predição automatizada de alguns parâmetros farmacodinâmicos e farmacocinéticos a partir da representação estrutural inicial na qual uma nova série de inibidores foi gerada para melhorar a seletividade da inibição de catepsina L.