Polimorfismos genéticos do gene SIRT1 estão associados com a prevalência e características clínicas de pacientes portadores de adenomas hipofisários

• Ano de defesa: 2024
• Autor(a) principal: Grande, Isabella Pacetti Pajaro
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Epigenética; Epigenetics; Genetic polymorphisms; Histonas desacetilases; Histone deacetylases; Neoplasias hipofisárias; Pituitary neoplasms; Polimorfismos genéticos; Sirtuin; Sirtuína
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5135/tde-26112024-171414/

A sirtuína 1 (SIRT1) é um membro da família altamente conservada de proteínas histonas desacetilases que desempenha um papel crucial na regulação do processo de silenciamento gênico, impactando consideravelmente os processos de transcrição, regulação do reparo do DNA, estabilidade telomérica, senescência celular e apoptose. O presente trabalho avaliou a frequência dos polimorfismos rs12778366, rs3758391 rs3740051 na região promotora do SIRT1 em uma coorte composta por 230 pacientes com somatotropinomas e 105 pacientes com tumores clinicamente não funcionantes (TCNF), em comparação com um grupo de 347 indivíduos, selecionados a partir do banco de dados do 1000 Genomes. A análise revelou diferenças nas distribuições genotípica e fenotípica das variantes rs12778366, rs3758391 e rs3740051, sugerindo que estas possam exercer um impacto significativo no risco de desenvolvimento dos tumores hipofisários. Especificamente, indivíduos portadores do alelo C do rs37540051 mostram uma predisposição aumentada para o desenvolvimento tanto de tumores somatotróficos quanto TCNF, enquanto o alelo T do rs127783666 e o genótipo AA do rs3740051 foram associados ao maior risco de desenvolvimento de somatotropinomas exclusivamente. Ainda, nos pacientes com somatotropinomas, o genótipo TT foi mais frequente em indivíduos não diabéticos (p=0.03). Os pacientes com somatotropinomas portadores do genótipo TT apresentaram menores níveis de insulina em relação aos portadores dos genótipos TT e CC, embora sem significância estatística (p=0.07). De forma interessante, o genótipo CC, isoladamente ou em conjunto com o genótipo TC, foi associado a níveis mais elevados de IGF1-1xULNR (p=0.016). Em pacientes com TCNF, observou-se apenas uma tendência para hipercolesterolemia associada aos genótipos TT+TC e A/G das variantes rs12778366 (p=0.05) e rs3740051 (p=0.07), respectivamente. Por outro lado, nenhuma associação foi encontrada em relação entre os polimorfismos estudados e as características patológicas e radiológicas dos somatotropinomas e TCNF. Análises in silico das variantes selecionadas evidenciaram a presença de motifs para elementos regulatórios em cada uma das variantes, com a substituição do alelo selvagem pelo alelo variante resultando na perda desses motivos. Por fim, a presença do alelo C rs12712778366 e do alelo C em rs3758391 foi associado a uma expressão aumentada de RNAm da SIRT1 no tecido tumoral de pacientes com TCNF (p=0.026 e p=0.04, respectivamente). Em conclusão, este estudo sugere que as variantes polimórficas rs12778366, rs3758391 e rs374480051 podem desempenhar um papel significativo na patogênese dos tumores hipofisários, influenciando tanto a predisposição ao desenvolvimento desses tumores quanto aspectos da sua manifestação clínica