A Expressão do Receptor de Succinato 1 (SUCNR1/GPR91) em Células CD11c+ Promove Resistência à Infecção por Leishmania amazonensis

• Ano de defesa: 2025
• Autor(a) principal: Assunção, Stella Francy Vicente de
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: GPR91; Leishmaniasis; Leishmaniose; Macrófago; Macrophage; Succinate; Succinato; SUCNR1
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17147/tde-14012026-115846/

A leishmaniose cutânea (CL) é uma doença infecciosa negligenciada prevalente no Brasil, onde é causada principalmente por L. braziliensis e L. amazonensis. Os tratamentos disponíveis são crônicos e podem levar à resistência dos parasitas. Considerando as limitações dos tratamentos atuais, a compreensão dos mecanismos imunológicos pode ser essencial no desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas. Neste contexto, investigamos o papel do receptor de succinato 1 (SUCNR1), conhecido por promover atividade inflamatória em células dendríticas (DCs) e macrófagos (MOs), durante o desenvolvimento da CL. Nossa hipótese é que o SUCNR1 expresso por MOs e/ou DCs contribui para a resposta imunológica protetora contra a CL. Caracterizamos a expressão do SUCNR1 nas lesões cutâneas de pacientes com CL, onde observamos um aumento significativo na expressão do SUCNR1, correlacionando-se com marcadores mieloides. Para avaliar o papel do Sucnr1 durante a CL, infectamos camundongos C57BL/6 selvagens e totalmente deficientes para o Sucnr1 (Sucnr1-/-) com L. amazonensis e observamos um aumento na espessura da orelha, nas lesões, no edema e na carga parasitária na ausência do Sucnr1. O perfil de citocinas na lesão se alterou nos camundongos Sucnr1-/- com diminuição de TNF, IL-12 e IFN-γ. Entre as células mieloides, observamos um aumento das DCs e MOs infectados (CD11b+CD11c+) que também apresentaram uma intensidade reduzida de iNOS. Para confirmar essa constatação, realizamos um ensaio de morte celular com macrófagos derivados de medula óssea (BMDM). Observamos que os BMDMs de camundongos Sucnr1-/- foram incapazes de matar os parasitas. Em seguida, construímos um modelo de camundongo deficientes para o Sucnr1 especificamente em células CD11c+ (CD11ccreSucnr1f/f) e os infectamos com L. amazonensis. Os camundongos CD11ccreSucnr1f/f apresentaram um aumento na espessura da orelha, no tamanho da lesão, no edema e na carga parasitária. Para confirmar que os MOs CD11c+Sucnr1+ são essenciais para controlar o parasita, realizamos um ensaio de morte celular com BMDMs de camundongos Sucnr1f/f e CD11ccreSucnr1f/f e observamos que os BMDMs de camundongos CD11ccreSucnr1f/f foram incapazes de matar o parasita. Nossos resultados demonstram que o SUCNR1, expresso especificamente em células CD11c+, é um componente crítico da resposta imunológica protetora contra L. amazonensis, mediando a produção de citocinas chave, a expressão de iNOS e a capacidade efetora de eliminação do parasita por macrófagos.