Planejamento, síntese e avaliação biológica de análogos bioisostéricos da nitrofurazona: variações de anéis (pirrol e 4-dimetilaminobenzil) e cadeias laterais (semicarbazona, tiossemicarbazona e aminoguanidina)

Detalhes bibliográficos
Ano de defesa: 2013
Autor(a) principal: Vital, Drielli Gomes
Orientador(a): Não Informado pela instituição
Banca de defesa: Não Informado pela instituição
Tipo de documento: Dissertação
Tipo de acesso: Acesso aberto
Idioma: por
Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
Programa de Pós-Graduação: Não Informado pela instituição
Departamento: Não Informado pela instituição
País: Não Informado pela instituição
Palavras-chave em Português:
Link de acesso: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/9/9138/tde-27022014-104638/
Resumo: A doença de Chagas é uma infecção causada pelo protozoário intracelular Trypanosoma cruzi. Atualmente 7 a 8 milhões de pessoas encontram-se infectadas, e há 25 milhões de pessoas em áreas de risco de contaminação. A cada ano ocorrem 56.000 novos casos e, aproximadamente, 12.000 mortes por complicações oriundas da doença. É endêmica em 21 países da América do Sul, e pode ser encontrada, também, na América do Norte e Europa devido a processos migratórios. Somente dois fármacos estão disponíveis para o tratamento da doença de Chagas, o nifurtimox e o benznidazol, que são ativos somente na fase aguda e causam sérios efeitos adversos. Diante deste panorama, é eminente a necessidade de novos antichagásicos. A enzima cruzaína é a principal cisteíno-protease presente no T. cruzi, é importante para a sobrevivência, diferenciação e entrada do parasita no hospedeiro, se apresentando como um excelente alvo biológico na busca de novos quimioterápicos. Derivados de semicarbazona, tais como o nitrofural e o hidroximetilnitrofural demonstraram atividade inibitória da cruzaína, sendo considerados protótipos na busca de antichagásicos. Utilizando estratégias modernas de planejamento de fármacos por meio da integração entre técnicas computacionais, modelagem molecular e docking, e experimentais, síntese e ensaios biológicos, realizou-se neste trabalho o planejamento, síntese e avaliação biológica de bioisósteros do nitrofural como candidatos à antichagásicos. Aplicou-se estudos de modelagem molecular e docking para 10 compostos derivados de aminoguanidina, semi e tiossemicarbazona; observamos nesses estudos que os compostos contendo tiossemicarbazona apresentaram resultados mais favoráveis ao mecanismo de ação proposto, o qual sugere-se um ataque nucleofílico do resíduo de Cys25 presente no sítio catalítico da enzima cruzaína à tiocarbonila presente nesses compostos. Obtiveram-se através da síntese, 6 compostos caracterizados por RMN 1H e 13C. Tais compostos foram submetidos a ensaios de inibição da cruzaína, sendo que os derivados 6, 9 e 10, apresentaram um perfil de inibição favorável em dose de 100 µM, com valores entre 70 e 75% de inibição. Em ensaio de inibição de crescimento celular em formas epimastigotas do T. cruzi o composto 9 apresentou um IC50 de 19,8 µM, sendo o melhor protótipo para desenvolvimento de um novo agente antichagásico. De uma maneira geral os resultados obtidos nos ensaios biológicos corroboram com os dados apresentados na modelagem molecular, uma vez que os compostos contendo a cadeia lateral tiossemicarbazona mostraram melhores resultados em ambos os testes, demonstrando que a integração entre técnicas computacionais e experimentais se apresenta como uma excelente estratégia na busca de novos agentes antichagásicos.
id USP_809e615f4f4a147df3b5eba4c55c908b
oai_identifier_str oai:teses.usp.br:tde-27022014-104638
network_acronym_str USP
network_name_str Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP
repository_id_str
spelling Planejamento, síntese e avaliação biológica de análogos bioisostéricos da nitrofurazona: variações de anéis (pirrol e 4-dimetilaminobenzil) e cadeias laterais (semicarbazona, tiossemicarbazona e aminoguanidina)Design, synthesis and biological evaluation of analogues bioisosteric the nitrofurazone: semicarbazide derivatives, thiosemicarbazide and aminoguanidineChagas diseaseCruzainCruzaínaDockingDockingDoença de ChagasDrug designModelagem molecularMolecular modelingPlanejamento de fármacosTrypanosoma cruziTrypanosoma cruziA doença de Chagas é uma infecção causada pelo protozoário intracelular Trypanosoma cruzi. Atualmente 7 a 8 milhões de pessoas encontram-se infectadas, e há 25 milhões de pessoas em áreas de risco de contaminação. A cada ano ocorrem 56.000 novos casos e, aproximadamente, 12.000 mortes por complicações oriundas da doença. É endêmica em 21 países da América do Sul, e pode ser encontrada, também, na América do Norte e Europa devido a processos migratórios. Somente dois fármacos estão disponíveis para o tratamento da doença de Chagas, o nifurtimox e o benznidazol, que são ativos somente na fase aguda e causam sérios efeitos adversos. Diante deste panorama, é eminente a necessidade de novos antichagásicos. A enzima cruzaína é a principal cisteíno-protease presente no T. cruzi, é importante para a sobrevivência, diferenciação e entrada do parasita no hospedeiro, se apresentando como um excelente alvo biológico na busca de novos quimioterápicos. Derivados de semicarbazona, tais como o nitrofural e o hidroximetilnitrofural demonstraram atividade inibitória da cruzaína, sendo considerados protótipos na busca de antichagásicos. Utilizando estratégias modernas de planejamento de fármacos por meio da integração entre técnicas computacionais, modelagem molecular e docking, e experimentais, síntese e ensaios biológicos, realizou-se neste trabalho o planejamento, síntese e avaliação biológica de bioisósteros do nitrofural como candidatos à antichagásicos. Aplicou-se estudos de modelagem molecular e docking para 10 compostos derivados de aminoguanidina, semi e tiossemicarbazona; observamos nesses estudos que os compostos contendo tiossemicarbazona apresentaram resultados mais favoráveis ao mecanismo de ação proposto, o qual sugere-se um ataque nucleofílico do resíduo de Cys25 presente no sítio catalítico da enzima cruzaína à tiocarbonila presente nesses compostos. Obtiveram-se através da síntese, 6 compostos caracterizados por RMN 1H e 13C. Tais compostos foram submetidos a ensaios de inibição da cruzaína, sendo que os derivados 6, 9 e 10, apresentaram um perfil de inibição favorável em dose de 100 µM, com valores entre 70 e 75% de inibição. Em ensaio de inibição de crescimento celular em formas epimastigotas do T. cruzi o composto 9 apresentou um IC50 de 19,8 µM, sendo o melhor protótipo para desenvolvimento de um novo agente antichagásico. De uma maneira geral os resultados obtidos nos ensaios biológicos corroboram com os dados apresentados na modelagem molecular, uma vez que os compostos contendo a cadeia lateral tiossemicarbazona mostraram melhores resultados em ambos os testes, demonstrando que a integração entre técnicas computacionais e experimentais se apresenta como uma excelente estratégia na busca de novos agentes antichagásicos.Chagas disease is an infection caused by the intracellular protozoan Trypanosoma cruzi. Currently 7 million to 8 million people are infected, and there are 25 million people in areas at risk of contamination, with 56,000 new cases each year and roughly 12,000 deaths are related to Chagas complications. It is endemic in 21 countries in South America, and can also be found in North America and Europe due to migration processes. Only two drugs are available for treatment of Chagas disease, nifurtimox and benznidazole, which are active only in the acute phase and cause serious adverse effects. Against this background, it is imminent need for new antichagasic. The enzyme cruzain is the major cysteine protease present in the T. cruzi, is important for the survival, differentiation and entry of the parasite in the host, presenting itself as an excellent biological target in the search for new chemotherapeutic agents. Semicarbazone derivatives, such as nitrofurazone and hydroxymethylnitrofurazone showed inhibitory activity cruzain being considered prototypes in search antichagasic. Using modern drug design strategies through the integration of computational techniques, molecular modeling and docking, and experimental synthesis and biological assays. In this work were performed design, synthesis and biological evaluation of the bioisosters nitrofurazone as candidates for antichagasic. Were applied molecular modeling and docking studies for ten derivatives compounds of aminoguanidine, semi and thiosemicarbazone. In these studies thiosemicarbazone derivatives compounds showed more favorable for the mechanism of action proposed, that suggest a nucleophilic attack of the Cys25 residue present in the catalytic site of the enzyme cruzain in the thiocarbonyl group. Six compounds were synthesized and characterized by 1H and 13C NMR. These compounds were tested for inhibition of cruzain, and derivatives 6, 9 and 10 showed favorable enzyme inhibition at single dose of 100 µM, with values between 70 and 75%. In the inhibition assay of cell growth in epimastigotes forms of T. cruzi, the compound 9 showed an IC50 of 19.8 µM, the best prototype for the development of a new antichagasic agent. In general the results obtained by biological assay corroborate the data presented in molecular modeling, since compounds containing side chain thiosemicarbazone showed better results in both tests, showing that the integration of experimental and computational techniques is presented as a excellent strategy in the search for new agents antichagasicBiblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USPTrossini, Gustavo Henrique GoulartVital, Drielli Gomes2013-11-27info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdfhttp://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/9/9138/tde-27022014-104638/reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USPinstname:Universidade de São Paulo (USP)instacron:USPLiberar o conteúdo para acesso público.info:eu-repo/semantics/openAccesspor2016-07-28T16:11:47Zoai:teses.usp.br:tde-27022014-104638Biblioteca Digital de Teses e Dissertaçõeshttp://www.teses.usp.br/PUBhttp://www.teses.usp.br/cgi-bin/mtd2br.plvirginia@if.usp.br|| atendimento@aguia.usp.br||virginia@if.usp.bropendoar:27212016-07-28T16:11:47Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP - Universidade de São Paulo (USP)false
dc.title.none.fl_str_mv Planejamento, síntese e avaliação biológica de análogos bioisostéricos da nitrofurazona: variações de anéis (pirrol e 4-dimetilaminobenzil) e cadeias laterais (semicarbazona, tiossemicarbazona e aminoguanidina)
Design, synthesis and biological evaluation of analogues bioisosteric the nitrofurazone: semicarbazide derivatives, thiosemicarbazide and aminoguanidine
title Planejamento, síntese e avaliação biológica de análogos bioisostéricos da nitrofurazona: variações de anéis (pirrol e 4-dimetilaminobenzil) e cadeias laterais (semicarbazona, tiossemicarbazona e aminoguanidina)
spellingShingle Planejamento, síntese e avaliação biológica de análogos bioisostéricos da nitrofurazona: variações de anéis (pirrol e 4-dimetilaminobenzil) e cadeias laterais (semicarbazona, tiossemicarbazona e aminoguanidina)
Vital, Drielli Gomes
Chagas disease
Cruzain
Cruzaína
Docking
Docking
Doença de Chagas
Drug design
Modelagem molecular
Molecular modeling
Planejamento de fármacos
Trypanosoma cruzi
Trypanosoma cruzi
title_short Planejamento, síntese e avaliação biológica de análogos bioisostéricos da nitrofurazona: variações de anéis (pirrol e 4-dimetilaminobenzil) e cadeias laterais (semicarbazona, tiossemicarbazona e aminoguanidina)
title_full Planejamento, síntese e avaliação biológica de análogos bioisostéricos da nitrofurazona: variações de anéis (pirrol e 4-dimetilaminobenzil) e cadeias laterais (semicarbazona, tiossemicarbazona e aminoguanidina)
title_fullStr Planejamento, síntese e avaliação biológica de análogos bioisostéricos da nitrofurazona: variações de anéis (pirrol e 4-dimetilaminobenzil) e cadeias laterais (semicarbazona, tiossemicarbazona e aminoguanidina)
title_full_unstemmed Planejamento, síntese e avaliação biológica de análogos bioisostéricos da nitrofurazona: variações de anéis (pirrol e 4-dimetilaminobenzil) e cadeias laterais (semicarbazona, tiossemicarbazona e aminoguanidina)
title_sort Planejamento, síntese e avaliação biológica de análogos bioisostéricos da nitrofurazona: variações de anéis (pirrol e 4-dimetilaminobenzil) e cadeias laterais (semicarbazona, tiossemicarbazona e aminoguanidina)
author Vital, Drielli Gomes
author_facet Vital, Drielli Gomes
author_role author
dc.contributor.none.fl_str_mv Trossini, Gustavo Henrique Goulart
dc.contributor.author.fl_str_mv Vital, Drielli Gomes
dc.subject.por.fl_str_mv Chagas disease
Cruzain
Cruzaína
Docking
Docking
Doença de Chagas
Drug design
Modelagem molecular
Molecular modeling
Planejamento de fármacos
Trypanosoma cruzi
Trypanosoma cruzi
topic Chagas disease
Cruzain
Cruzaína
Docking
Docking
Doença de Chagas
Drug design
Modelagem molecular
Molecular modeling
Planejamento de fármacos
Trypanosoma cruzi
Trypanosoma cruzi
description A doença de Chagas é uma infecção causada pelo protozoário intracelular Trypanosoma cruzi. Atualmente 7 a 8 milhões de pessoas encontram-se infectadas, e há 25 milhões de pessoas em áreas de risco de contaminação. A cada ano ocorrem 56.000 novos casos e, aproximadamente, 12.000 mortes por complicações oriundas da doença. É endêmica em 21 países da América do Sul, e pode ser encontrada, também, na América do Norte e Europa devido a processos migratórios. Somente dois fármacos estão disponíveis para o tratamento da doença de Chagas, o nifurtimox e o benznidazol, que são ativos somente na fase aguda e causam sérios efeitos adversos. Diante deste panorama, é eminente a necessidade de novos antichagásicos. A enzima cruzaína é a principal cisteíno-protease presente no T. cruzi, é importante para a sobrevivência, diferenciação e entrada do parasita no hospedeiro, se apresentando como um excelente alvo biológico na busca de novos quimioterápicos. Derivados de semicarbazona, tais como o nitrofural e o hidroximetilnitrofural demonstraram atividade inibitória da cruzaína, sendo considerados protótipos na busca de antichagásicos. Utilizando estratégias modernas de planejamento de fármacos por meio da integração entre técnicas computacionais, modelagem molecular e docking, e experimentais, síntese e ensaios biológicos, realizou-se neste trabalho o planejamento, síntese e avaliação biológica de bioisósteros do nitrofural como candidatos à antichagásicos. Aplicou-se estudos de modelagem molecular e docking para 10 compostos derivados de aminoguanidina, semi e tiossemicarbazona; observamos nesses estudos que os compostos contendo tiossemicarbazona apresentaram resultados mais favoráveis ao mecanismo de ação proposto, o qual sugere-se um ataque nucleofílico do resíduo de Cys25 presente no sítio catalítico da enzima cruzaína à tiocarbonila presente nesses compostos. Obtiveram-se através da síntese, 6 compostos caracterizados por RMN 1H e 13C. Tais compostos foram submetidos a ensaios de inibição da cruzaína, sendo que os derivados 6, 9 e 10, apresentaram um perfil de inibição favorável em dose de 100 µM, com valores entre 70 e 75% de inibição. Em ensaio de inibição de crescimento celular em formas epimastigotas do T. cruzi o composto 9 apresentou um IC50 de 19,8 µM, sendo o melhor protótipo para desenvolvimento de um novo agente antichagásico. De uma maneira geral os resultados obtidos nos ensaios biológicos corroboram com os dados apresentados na modelagem molecular, uma vez que os compostos contendo a cadeia lateral tiossemicarbazona mostraram melhores resultados em ambos os testes, demonstrando que a integração entre técnicas computacionais e experimentais se apresenta como uma excelente estratégia na busca de novos agentes antichagásicos.
publishDate 2013
dc.date.none.fl_str_mv 2013-11-27
dc.type.status.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/publishedVersion
dc.type.driver.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/masterThesis
format masterThesis
status_str publishedVersion
dc.identifier.uri.fl_str_mv http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/9/9138/tde-27022014-104638/
url http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/9/9138/tde-27022014-104638/
dc.language.iso.fl_str_mv por
language por
dc.relation.none.fl_str_mv
dc.rights.driver.fl_str_mv Liberar o conteúdo para acesso público.
info:eu-repo/semantics/openAccess
rights_invalid_str_mv Liberar o conteúdo para acesso público.
eu_rights_str_mv openAccess
dc.format.none.fl_str_mv application/pdf
dc.coverage.none.fl_str_mv
dc.publisher.none.fl_str_mv Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
publisher.none.fl_str_mv Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
dc.source.none.fl_str_mv
reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP
instname:Universidade de São Paulo (USP)
instacron:USP
instname_str Universidade de São Paulo (USP)
instacron_str USP
institution USP
reponame_str Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP
collection Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP
repository.name.fl_str_mv Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP - Universidade de São Paulo (USP)
repository.mail.fl_str_mv virginia@if.usp.br|| atendimento@aguia.usp.br||virginia@if.usp.br
_version_ 1815258493020536832