Efeito do agonista de PPAR-gama no tratamento da fibrose hepática induzida em ratos pela ligadura seletiva do ducto biliar

• Ano de defesa: 2024
• Autor(a) principal: Gonçalves, Josiane de Oliveira
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Agonista de PPAR-gama; Cholestasis; Cirrose biliar hepática; Cirrose hepática experimental; Colestase; Efeito terapêutico; Experimental liver cirrhosis; Fibrose hepática; Hepatic biliary cirrhosis; Liver fibrosis; PPAR-gamma agonist; Therapeutic effect
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5141/tde-04092024-150229/

A colestase obstrutiva hepática é uma condição prevalente em diversas patologias pediátricas. A obstrução biliar resulta em lesão hepatocelular significativa, desencadeando a proliferação dos ductos biliares, sinalização e recrutamento de células inflamatórias. Esses eventos causam danos estruturais progressivos no parênquima hepático, culminando no desenvolvimento de fibrose e, em última instância, em cirrose biliar. Nos casos onde a obstrução biliar afeta apenas regiões distintas da árvore biliar, como nas estenoses envolvendo segmentos ou lobos hepáticos isolados, a atuação de mecanismos endócrinos e parácrinos levam a progressão da fibrose nos segmentos hepáticos vizinhos, com drenagem biliar normal. De forma semelhante, crianças com atresia das vias biliares operadas com sucesso pela portoenterostomia de Kasai, apresentam progressão para cirrose, mesmo após o restabelecimento da drenagem biliar, levando a falência do órgão. Os mecanismos envolvidos na progressão da fibrogênese nos casos de colestase segmentares, sugerem a atuação de mecanismos endócrinos e parácrinos que atuam na ativação da fibrogênese nos lobos, cuja as vias biliares permanecem pérvias, enquanto na AVB, acredita-se que a resposta desregulada do organismo seja mantida após a restauração da drenagem biliar. Para investigar estas alterações, tem sido utilizado o modelo de ligadura seletiva do ducto biliar (LSDB) em animais jovens. Usando este modelo, identificamos alterações histológicas e moleculares característica da fibrose, tanto no parênquima hepático obstruído (DL), como no parênquima hepático adjacente à obstrução biliar (DNL). Nos últimos anos, o agonista de PPAR-gama tem sido objeto de estudo devido a suas propriedades anti-inflamatória e anti-fibrogênica, sendo investigado em diversas patologias associadas à fibrose. No entanto, o efeito do agonista de PPAR-gama sob a colestase segmentar, ainda não foi elucidado. A elucidação dos mecanismos envolvidos na progressão da fibrose no modelo de ligadura seletiva do ducto biliar, permitirá investigar o potencial uso deste medicamento nos casos de estenoses intra-hepáticas e atresia das vias biliares. Diante disso, o objetivo do presente estudo, foi avaliar os efeitos do agonista de PPAR-gama na progressão da fibrogênese hepática no modelo de ligadura seletiva do ducto biliar. A cirurgia de ligadura seletiva do ducto biliar foi realizada em ratos recém-desmamados. Os animais foram divididos em três grupos: sham, LSDB e LSDB-T (tratado). Ao final dos experimentos, após 7, 30 e 60 dias, os animais foram eutanasiados e coletadas amostras de sangue e fígado dos lobos mediano e lateral (DL ou DL-T) e lateral direito (DNL ou DNL-T). Amostras de soro e fragmentos de fígado foram submetidos à análise histológica, imuno-histoquímica, bioquímica e moleculares pelo RT-PCR array. As análises moleculares revelaram a regulação positiva de genes pró-inflamatórios e prófibrogênicos em DL, e DNL, enquanto em DL-T e DNL a regulação desses genes foi atenuada. Por outro lado, as análises histopatológicas revelaram a presença de infiltrado inflamatório, proliferação ductular e deposição de colágeno em DL, DL-T e DNL. Em conclusão, os resultados obtidos neste estudo demonstraram que o agonista de PPARgama apresenta efeitos distintos entre o parênquima hepático colestático (DL-T) e não colestático (DNL-T), com sua eficácia limitada ao ambiente não colestático (DNL-T)