Avaliação do efeito citostático e citotóxico na terapia combinada de antineoplásicos em linhagens de câncer de mama (MDA-MB-231), fígado (HepG2) E PRÓSTATA (PC-3 E DU 145)

• Ano de defesa: 2019
• Autor(a) principal: Valdes, Talita Alvarenga
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Breast câncer; Câncer de fígado; Câncer de mama; Câncer de próstata; Cell migration; Cell-based assays; Combined therapy; Ensaios celulares; Inhibitors of the PI3K-AKT-mTOR pathway; Inibidores da via PI3K-AKT-mTOR; Liver câncer; Migração celular; Phenotypic response; Prostate câncer; Resposta fenotípica,; Terapia combinada
• Link de acesso: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/82/82131/tde-27022020-105427/

O câncer é um conjunto de doenças caracterizado pelo crescimento desordenado e incontrolável de células capazes de, por meio de diversas alterações metabólicas, colonizar novos tecidos e órgãos determinando a formação de novos tumores. Atualmente 8,2 milhões de pessoas morrem de câncer no mundo e estima-se que em 2018 haverá o aumento de 600 mil novos casos de câncer no Brasil, sendo necessário identificar novas substâncias químicas com interesse farmacológico antineoplásico. Neste contexto, ensaios celulares apresentam grande relevância para a identificação de substância com novos mecanismos de ação. Neste estudo, foram realizados ensaios citotóxicos, de migração celular e de terapia combinada para uma série de compostos usando linhagens de câncer de mama (MDA-MB-231), fígado (HepG2), próstata (PC-3 e DU 145) e uma não tumoral de fibroblasto (Balb/C 3T3 clone A31). Foram utilizadas substâncias químicas de referência com diferentes mecanismos de ação e substâncias bioativas com atividade citotóxica (inibidores de quinase) ou citostática (inibidores de cisteíno proteases), desenvolvidas pelo grupo NEQUIMED. Dentre os compostos de referência que atuam na via de sinalização PI3K-AKT-mTOR, o AZD-8055 (inibidor competitivo ao ATP da mTOR) apresentou o melhor perfil farmacológico, com alta potência e seletividade. Dentre as novas moléculas citotóxicas, Neq0438 e Neq0440 demonstraram ser seletivos para a linhagem PC-3 frente a todas as outras analisadas. Além disto, alguns dos inibidores de cisteíno proteases inibiram a migração celular. Quando administradas conjuntamente com as substâncias de referência, estes inibidores levaram a sinergia em várias combinações, sendo que Doxorrubicina + Neq0780 apresentou um aumento na potência de 33 vezes em comparação com a monoterapia para MDA-MB-231. Estes resultados compelem novas análises de combinação com novas substâncias desenvolvidas, além de estimular investigações do mecanismo de morte celular gerado pela combinação Doxorrubicina+Neq0780.