Avaliação do efeito imunomodulador das células mesenquimais multipotentes na Policitemia Vera em modelo animal

• Ano de defesa: 2024
• Autor(a) principal: Pereira, Illy Enne Gomes
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Bone marrow microenvironment; Células mesenquimais multipotentes; Microambiente medular; Multipotent mesenchymal cells; Myeloproliferative neoplasms; Neoplasias mieloproliferativas; Oncoinflamação; Oncoinflammation
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/60/60140/tde-20082025-073123/

As neoplasias mieloproliferativas (NMP) são doenças hematopoéticas clonais adquiridas, caracterizadas por aumento das células maduras e precursoras em uma ou mais linhagens mieloides. Dentre as NMP, o presente projeto investigará as células mesenquimais de modelo animal que desenvolve doença similar a policitemia vera (PV). Apesar dos conhecimentos acumulados, sobre a patogênese das NMPs, na última década, ainda há necessidade de esclarecer os mecanismos celulares e moleculares que participam da fisiopatologia e progressão desse grupo de doenças, incluindo alterações do nicho hematopoético (microambiente) da medula óssea (do inglês, Bone marrow microenvironment - BMM). De fato, alterações no BMM, como aumento da densidade vascular (neoangiogênese), fibrose e espessamento das trabéculas ósseas são achados patológicos típicos na NMP que podem contribuir para a progressão da doença. Apesar da hematopoese desregulada, presente nas NMP, ser atribuída principalmente às alterações moleculares na célula-tronco hematopoética, a anormalidade do microambiente medular parece ser importante no desenvolvimento dessas doenças. O microambiente estromal da medula óssea é composto por matriz extracelular e células especializadas, com destaque para as células mesenquimais multipotentes que além da participação em processos fisiológicos (desenvolvimento, manutenção e reparo tecidual), está ainda associada ao aumento anormal das redes vasculares em neoplasias. Além das alterações genéticas das CTH e das modificações do microambiente, as NMP caracterizam-se por serem doenças inflamatórias com atividade anormal do sistema imune, o que certamente altera as funções das células mesenquimais multipotentes. Neste contexto, o presente estudo avaliou o perfil secretório das células mesenquimais estromais da medula óssea de um modelo animal de NMP, similar a PV. Nossos dados mostraram, que os animais JAK2V617F+, nos dias da eutanásia, apresentavam número elevado de glóbulos vermelhos, alta concentração de hemoglobina e alta porcentagem do hematócrito. Estes parâmetros hematológicos indicaram que a NMP desenvolvida no modelo animal tem maior similaridade com a PV. Os animais controles e JAK2V617F+ foram eutanasiados em diferentes tempos de vida para obtenção das células mesenquimais estromais (MSC). As células mesenquimais foram caracterizadas quanto ao imunofenotipo, capacidade de diferenciação e perfil secretório. A Análise de citocinas, quimiocinas e fatores de crescimento e angiogênicos foi realizada pela técnica do multiplex. As células mesenquimais dos animais modelos de NMP foram capazes de secretar mais CXCL10, CXCL11, IL-10 e G-SCF do que os animais controles. Em contraste, as MSC dos animais com NMP secretaram menos CCL2, IL-6 e M-CSF do que o grupo controle. Em conjunto nossos resultados mostraram que as MSC dos animais com NMP apresentam perfil secretório distinto das MSC normais. Tais alterações provavelmente contribuem para a desregulação dos nichos hematopoético dos camundongos com NMP. Estes resultados indicam a potencial contribuição das MSC por meio da secreção de mediadores solúveis na patogênese das neoplasias mieloproliferativas.