Avaliação da estrutura e síntese da matriz extracelular do tecido cutâneo em pacientes diabéticos

• Ano de defesa: 2021
• Autor(a) principal: Miranda, Jurandir Tomaz de
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Colágeno tipo VI; Diabetes mellitus tipo 2; Diabetes mellitus type 2; Elastic fibers; Fibras elásticas; Fibrilina-1; Fibrillin-1; Glicosilação; Glycosylation; Type VI collagen
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5164/tde-11012022-102911/

O diabetes mellitus tipo 2 (DM) é uma doença crônica de grande incidência, com alto risco de complicações macrovasculares e microvasculares que levam à incapacidade e morte prematura. É sabido que os altos níveis de glicemia afetam fortemente a homeostase da pele ao inibir a proliferação e migração de queratinócitos, biossíntese de proteínas, apoptose de células endoteliais entre outros. Ainda, o aumento da glicação não enzimática de proteínas, lipídios e ácidos nucleicos leva a formação dos produtos finais de glicação avançada (AGEs) que atuam em diferentes vias prejudicando a função de proteínas intracelulares e extracelulares. Tendo em vista AGEs podem modificar a estrutura das proteínas da matriz extracelular (MEC), interferindo na sinalização célula-matriz e que o desenvolvimento de doenças de pele em diabéticos está altamente associado a um risco aumentado de desfechos importantes, como lesões de pele, ulcerações e pé diabético, nossa proposta no presente estudo foi avaliar se o receptor de AGEs (RAGE) pode alterar a distribuição dos diferentes tipos de colágeno, do sistema elástico e a interação célula-matriz, em biópsias de pele de membro inferior de diabéticos, correlacionando estes fatores com o impacto funcional do tecido cutâneo. Para o desenvolvimento deste estudo foram coletados fragmentos de pele humana integra, proveniente de membros inferiores amputados de pacientes diabéticos e não diabéticos. Assim sendo, os fragmentos de pele foram processados para microscopia de luz, imuno-histoquímica, imunofluorescência, análise de Imagem e qRT-PCR. Os resultados morfológicos mostram hiperplasia de queratinócitos, alongamento dos cones epiteliais, denso infiltrado de células mononucleares perto das projeções das papilas dérmicas, além de densas fibras de colágeno, associadas à atrofia dos anexos cutâneos. Ainda, o padrão de distribuição das fibras do sistema elástico apresentou-se alterado e com intensa diminuição na derme papilar e reticular (p < 0,0001; p < 0,0002), assim como o colágeno do tipo I (p < 0,0234; p < 0,0299). Por outro lado, identificamos aumento de RAGE (p < 0,0024) na derme reticular e intenso aumento de citoqueratina, E-caderina e principalmente de fibrilina, corroborando com o aumento da síntese do gene para FBN-1 (p < 0,0414) na pele dos pacientes diabéticos. Identificamos aumento significativo na expressão relativa dos genes COL1A1 (p < 0,0070), COL5A1 (p < 0,0190), COL5A2 (p < 0,0242), COL6A3 (p < 0,0028), e correlação positiva entre a expressão dos genes para COL5A1/COL1A1, COL5A2/COL1A1, COL6A3/ COL1A1, COL6A/COL5A2, COL6A3/COL5A1 nos diabéticos. Acreditamos que a compreensão dessas interações entre as proteínas da MEC, pode delinear um perfil matricelular, que poderia indicar fragilidade tecidual e, consequentemente, a dificuldade de reparo da pele nesses pacientes, além de trazer um novo entendimento para novas abordagens terapêuticas