Importância de ERK5 na diferenciação e função das células T reguladoras

• Ano de defesa: 2025
• Autor(a) principal: Rosa, Marcos Henrique
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Autofagia; Autophagy; Célula T reguladora; EAE; ERK5; Regulatory T cell
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17133/tde-14072025-095652/

As células T reguladoras FoxP3+ (Tregs) desempenham um papel fundamental na manutenção da homeostase imunológica e na prevenção de respostas autoimunes patológicas. A sinalização intracelular é essencial para a diferenciação, estabilidade e função dessas células, e a quinase regulada por sinal extracelular 5 (ERK5), um membro da família das quinases ativadas por mitógeno (MAPKs), tem emergido como um potencial regulador desses processos. No entanto, seu papel específico nas Tregs ainda não foi completamente elucidado. Neste estudo, investigamos a importância da ERK5 na regulação das Tregs e seu impacto na inflamação autoimune. Nossos dados demonstram que a ERK5 é expressa e ativada durante a diferenciação de Tregs, sendo necessária para a manutenção da expressão sustentada de FoxP3, fator crítico para a identidade dessas células. A deleção genética ou inibição farmacológica de ERK5 resultou em uma redução significativa na frequência de células FoxP3+, indicando um papel essencial na diferenciação das Tregs. Além disso, a deficiência de ERK5 comprometeu a estabilidade das Tregs, levando à diminuição da expressão de FoxP3 ao longo do tempo, sugerindo uma perda progressiva da identidade reguladora. A funcionalidade das Tregs também foi prejudicada pela ausência de ERK5. Ensaios de supressão demonstraram que Tregs deficientes em ERK5 apresentam capacidade reduzida de inibir a proliferação de células T efetoras, indicando uma diminuição de sua atividade imunorreguladora. Análises mecanísticas revelaram que a ERK5 desempenha um papel crucial na regulação da autofagia em Tregs, afetando a expressão de ATG13, um componente essencial do complexo ULK1, e a conversão de LC3-I em LC3-II, um marcador clássico do fluxo autofágico. No modelo de encefalomielite autoimune experimental (EAE), camundongos com deficiência de ERK5 em Tregs apresentaram um fenótipo exacerbado da doença, caracterizado por aumento do infiltrado inflamatório e redução da frequência de células FoxP3+ tanto no sistema nervoso central quanto na periferia. Esses achados indicam que a ERK5 é essencial para a manutenção da função imunossupressora das Tregs e para o controle da resposta inflamatória no contexto de doenças autoimunes. Concluímos que a ERK5 desempenha um papel central na diferenciação, estabilidade e função das Tregs, regulando a expressão de FoxP3 e promovendo a homeostase celular por meio da autofagia. A deficiência de ERK5 compromete a identidade e a capacidade imunossupressora das Tregs, resultando em respostas autoimunes exacerbadas. Assim, a ERK5 surge como um alvo terapêutico promissor para o desenvolvimento de estratégias imunomoduladoras voltadas ao tratamento de doenças autoimunes inflamatórias.