Indução de morte imunogênica associando transferência gênica e quimioterapia em células de carcinoma de próstata humano

• Ano de defesa: 2025
• Autor(a) principal: Assis, Nadine Gimenez de
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Câncer de próstata; Gene therapy; Immunogenic cell death; Morte celular imunogênica; Prostate cancer; Proteína supressora de tumor p53; Terapia gênica; Tumor suppressor protein p53
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5155/tde-12122025-123731/

O câncer de próstata está entre as neoplasias malignas mais incidentes em homens no mundo. Apesar das opções de tratamento, a taxa de sobrevida relativa em cinco anos de pacientes com a forma metastática da doença é de apenas 37%, tornando necessário o desenvolvimento de novas estratégias de terapia capazes de gerar benefícios a longo prazo. A quimioterapia com taxanos é o padrão-ouro para o tratamento do câncer de próstata metastático resistente à castração (mCRPC), contando com o cabazitaxel (CBZ) como segunda linha de tratamento. As maiores preocupações em relação aos tratamentos disponíveis atualmente são a aquisição de resistência e a toxicidade dos quimioterápicos, e a resposta limitada às opções de imunoterapia, devido à baixa imunogenicidade e alta heterogeneidade tumoral. Apesar de trazer benefícios para os pacientes que apresentam progressão da doença, o CBZ causa efeitos adversos de grau 3, como neutropenia, leucopenia e anemia, prejudicando ainda mais o sistema imune do indivíduo e a chance de benefício com estratégicas imunoterapêuticas. Esse efeito imunossupressor é especialmente preocupante no contexto de tumores com alterações em genes supressores tumorais como TP53, já que estão associadas a uma doença mais agressiva, com pior prognóstico e maior potencial metastático. Resultados prévios do grupo mostraram que a transferência gênica de p53 sensibilizou células de mCRPC ao CBZ de forma a permitir o uso de doses menores da droga, reduzindo a ocorrência de efeitos adversos enquanto ainda se observou efeito citotóxico e inibição da progressão tumoral em modelo murino. Buscando integrar nosso modelo de tratamento com trabalhos recentes que mostram a relevância do reestabelecimento de p53 na iniciação de resposta imune contra tumores, avaliamos o potencial da combinação p53+CBZ de gerar morte imunogênica e modular a expressão de alvos nas células tumorais que possam indicar uma possível ativação imunológica. Os agentes demonstraram efeito aditivo na citotoxicidade do tratamento e foram identificados in vitro os marcadores de morte imunogênica calreticulina, HMGB1 e ATP, que são responsáveis por estimular células apresentadoras de antígeno. Em um screening para avaliar a modulação de genes envolvidos no reconhecimento de células tumorais por células imunes, observou-se uma menor expressão do receptor antifagocítico CD47, corroborando com a hipótese de que o tratamento poderia modular componentes mieloides do microambiente tumoral. Tendo em vista que macrófagos associados ao tumor são fundamentais para o estabelecimento de um microambiente imunossupressor, foram realizados ensaios funcionais de fagocitose em modelo de cultura 3D com chips de microfluídica, mostrando que a transferência gênica de p53 de forma específica é capaz de estimular a atividade fagocítica de macrófagos contra pelo menos uma das linhagens avaliadas neste trabalho. Com isto, conclui-se que a nossa abordagem, principalmente com a terapia gênica de p53, tem potencial de aumentar a imunogenicidade de células de mCRPC in vitro.