Influência da vitamina D na evolução da lesão renal aguda provocada pela cisplatina em ratos

• Ano de defesa: 2023
• Autor(a) principal: Oliveira, Beatriz Magalhães
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: AKI; Calcitriol; Cisplatin; Cisplatina; CP-induced AKI; Endotélio; Endothelium; Inflammatory process; LRA; LRA induzida por CP; Processo inflamatório
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17134/tde-11042024-103312/

Um dos agentes quimioterápicos mais comumente utilizados para o tratamento de tumores sólidos é a cisplatina (CP). Contudo, trinta por cento dos pacientes que fazem uso de CP desenvolvem lesão renal aguda (LRA), caracterizada por declínio na taxa de filtração glomerular (TFG), disfunção tubular, resposta inflamatória e lesão da microvasculatura renal. Vários estudos têm demonstrado o efeito benéfico do calcitriol, a forma ativa da vitamina D na redução do processo inflamatório, estresse oxidativo e na modulação da função endotelial. Este estudo teve como objetivo explorar os efeitos do tratamento prévio com calcitriol na LRA induzida por CP em ratos e explorar os mecanismos relacionados a lesão tubular proximal, estresse oxidativo, inflamação e lesão das células endoteliais. Ratos machos Wistar Hannover foram submetidos à cirurgia de implante subcutâneo de mini-bomba osmótica contendo calcitriol (6 ng/dia) ou veículo (0,9% NaCl) duas semanas antes da administração intraperitoneal (i.p.) de CP (5 mg/Kg) ou Salina (0,9% NaCl) e foi mantida por mais cinco dias após a injeção. No quinto dia após as injeções, os animais foram eutanasiados e amostras de urina, sangue (plasma e soro) e tecido renal foram coletadas para avaliação da função e estrutura renal, além da análise de marcadores inflamatórias, de lesão tubular, estresse oxidativo e disfunção endotelial. Os resultados mostram que o tratamento prévio com calcitriol protegeu contra a LRA induzida por CP, reduzindo as alterações de função renal, evidenciadas por menores níveis de creatinina plasmática (pCr) e de excreção fracional de sódio (FENa+), assim como a melhora da taxa de filtração glomerular (TFG). Esses efeitos estavam associados a menor lesão tubular aguda e recuperação da expressão de cubulina na região da medula externa renal. Adicionalmente, o tratamento com calcitriol foi capaz de aumentar a expressão do receptor de vitamina D (VDR) em animais do grupo CP+Calcitriol. O calcitriol reduziu a expressão de vimentina, do antígeno nuclear de células em proliferação (PCNA), assim como reduziu a expressão de macrófagos teciduais e secreção de interleucina pró-inflamatória (IL-1 IL-1β) e induziu aumento da secreção de interleucina-10 (IL-10). Esses efeitos benéficos do calcitriol pode estar associado ao menor dano endotelial induzido por CP, demonstrados pela maior expressão de aminopeptidase P (JG12), grupo de diferenciação 34 (CD34) e ativação da enzima óxido nítrico sintase endotelial (eNOS/p-eNOS). O tratamento com calcitriol também regulou o eixo de manutenção endotelial relacionado ao fator de crescimento vascular endotelial (VEGF) e de seu receptor tipo 2 para VEGF (VEGFR2 ), impediu as alterações de expressão do receptor tipo 4 de quimiocina C-X-C (CXCR4) e da proteína superóxido dismutase extracelular (EC-SOD), demonstrando o efeito antioxidante da vitamina D. Com esses achados, nossos resultados mostraram que o calcitriol foi capaz de atenuar a LRA, apresentando potenciais terapêuticos para pacientes que fazem uso de CP.