Abordagem PK/PD para avaliar a efetividade do fluconazol nas infecções fúngicas causadas por Candida spp. em pacientes queimados de UTI

• Ano de defesa: 2021
• Autor(a) principal: Matsuno, Victor Kaneko
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Abordagem PK/PD; Burned patients; Candida glabrata; Fluconazol; Fluconazole; Grandes queimados; ICU; PK/PD approach; Terapia intensiva
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/9/9139/tde-09062022-111717/

Introdução: Pacientes queimados são mais suscetíveis à colonização e infecção fúngica, e estão sujeitos a alterações farmacocinéticas principalmente associadas ao estado inflamatório secundário à queimadura ou sepse. O gênero Candida representa 80% das infecções fúngicas hospitalares, sendo ainda mais prevalente em unidades de terapia intensiva, chegando a cerca de 2,5 casos/1000 admissões e associado a mais de 50% de mortalidade. O fluconazol apresenta ação fundamentalmente fungistática com efeito pós-antifúngico prolongado, além de ação fungicida dosedependente. Poucos estudos avaliaram a relação farmacocinética-farmacodinâmica do fluconazol, ainda menos quando considerado pacientes queimados e espécies com sensibilidade dosedependente como a C.glabrata (CIM 16-32 mg/L). Objetivo: Realizar o monitoramento sérico do fluconazol, investigar as possíveis alterações na farmacocinética e avaliar a cobertura da terapia antifúngica através da abordagem PK/PD nos pacientes críticos grandes queimados, visando à individualização e otimização do tratamento antifúngico, de forma a alcançar a cura clínica e microbiológica. Metodologia: Foram incluídos oito paciente (4F/4M) com queimadura térmica (5/8) ou trauma elétrico (3/8), lesão inalatória (7/8), necessidade de ventilação mecânica (7/8), SAPS-3 61, 35 anos, 70kg e 46% de superfície corpórea total queimada (medianas). Foi iniciado fluconazol no regime de 200mg EV q12h, sendo ajustado ao longo do seguimento conforme abordagem PK/PD. Os níveis séricos foram obtidos por CLAE-UV após coleta de amostra sanguínea ao final da infusão de 1h (1ª hora), duas horas após (3ª hora) e antes da próxima dose (12ª hora). Os dados farmacocinéticos foram comparados aos dados reportados em voluntários saudáveis. A abordagem PK/PD foi realizada com base na área sob a curva de concentração-tempo de 24h (ASCss0-24h) e o índice de predição de efetividade melhor descrito em literatura (ASCss0-24h/CIM>25). Resultados: Os pacientes queimados apresentaram todos os parâmetros farmacocinéticos alterados. Foi observado um volume de distribuição de 3-7 vezes reduzido (6,35-16,33 L vs. 37,65-59,75 L) uma meia-vida reduzida em cerca de 2-3 vezes (8,66-12,90 h vs. 18,23-36,77 h), e o clearance corporal total levemente reduzido (0,54-0,86 L/h vs. 0,88-1,48 L/h), mas com diferença estatisticamente significante em relação ao valor de referência. A meia-vida e o clearance corporal total se correlacionaram diretamente com o volume de distribuição (r Pearson 0,9434 e 0,8364, respectivamente, p<0,001). Foi necessário o aumento da dose para 400mg EV q12h (11,4 mg/kg/dia) para a cobertura empírica para Candida spp. com CIM 32 mg/L. Conclusão: A farmacocinética do fluconazol está profundamente alterada nos grandes queimados, especialmente em relação ao volume de distribuição. Doses maiores que as usuais são necessárias para garantir a cobertura antifúngica, principalmente para Candida spp. com sensibilidade dose-dependente (CIM até 32 mg/L). Portanto, o monitoramento sérico do fluconazol individual e a abordagem PK/PD podem auxiliar na otimização da terapia antifúngica em tempo real.