Papel do receptor nicotínico alfa-7 nas alterações pulmonares em modelo experimental de enfisema pulmonar induzido por elastase

• Ano de defesa: 2021
• Autor(a) principal: Banzato, Rosana Souza
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Acetilcolina; Acetylcholine; Animal models; Camundongos; Enfisema pulmonar; Inflamação; Inflammation; Mice.; Modelos animais; Nicotinic acetylcholine alfa7 receptor; PNU282987; Pulmonary emphysema; Receptor nicotínico de acetilcolina alfa7
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5165/tde-28092021-121230/

Introdução: O enfisema pulmonar é o principal componente da doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) e é caracterizado por limitação do fluxo aéreo, decorrentes das alterações das vias aéreas e/ou alveolares. Os receptores nicotínicos, particularmente o subtipo 7 (7nAChR), estão envolvidos nas respostas anti-inflamatórias colinérgicas. A ativação farmacológica in vivo do 7nAChR reduziu a inflamação pulmonar em vários modelos experimentais e com isso formulamos a hipótese de que o 7nAChR pode ser um alvo a ser explorado no enfisema pulmonar. Objetivo: O objetivo deste estudo foi avaliar o papel do receptor 7nAChR na modulação da resposta inflamatória, alterações da mecânica e remodelação pulmonar em um modelo experimental de enfisema pulmonar. Metodologia: O enfisema foi induzido em camundongos machos (C57BL/6) por instilação nasal de elastase pancreática suína (PPE). O tratamento com PNU-282987 (2,0 mg / kg, ip) foi avaliado em duas abordagens diferentes: i) Pré: iniciou junto com a instilação de elastase e repetidos nos dias 0, 7, 14, 21 e 28; ii) Pós-tratamento: iniciou no dia 21 e seguiu diariamente, 1x/dia, até o dia 28. No dia 28, os animais foram anestesiados e avaliou-se a função pulmonar. Após a eutanásia, os pulmões foram retirados para avaliação da resposta inflamatória e de remodelamento pulmonar além da expressão de MMP-9, TIMP-1, 7nAChR e 8-isoprostano por imunhistoquímica. A expressão de STAT3 e SOCS3 foram avaliadas no pulmão por Wester Blotting. Os níveis de citocinas foram avaliados no lavado broncoalveolar por Elisa. Resultados: A elastase aumentou o número de células positivas para 7nAChR no tecido pulmonar e os tratamentos com PNU reduziram esta resposta. Ambos os tratamentos com PNU (Pré e Pós) reduziram o número de macrófagos recuperados no lavado broncoalveolar, os níveis de IL-6 e IL-1, a deposição de fibras colágenas e elásticas e evitaram a fosforilação de STAT3 e a redução da proteína SOCS3 que foram induzidas pela instilação de PPE no pulmão. Curiosamente, os níveis de IL-17 e TNF-, as células polimorfonucleares recrutadas para o tecido do parênquima pulmonar e a destruição do tecido alveolar (enfisema) foram reduzidas apenas pelo tratamento com PNU pós. O MLA, um antagonista do 7nAChR, quando administrado previamente ao PNU, restaurou os efeitos do PNU em alguns parâmetros inflamatórios importantes. Conclusão: Tomados em conjunto, esses dados mostram claramente os efeitos protetores do 7nAChR contra o enfisema induzido pela elastase e fornecem fortes evidências para estudos adicionais sobre a ativação do 7nAChR como uma terapêutica de grande importância na mitigação do enfisema pulmonar.