Descoberta de inibidores como candidatos a fármacos antivirais para covid-19: Estudos bioquímicos e estruturais das enzimas protease principal (nsp5), protease \"papain-like\" (nsp3) e complexo de replicação e transcrição (nsp12/nsp7/nsp8) de SARS-CoV-2

• Ano de defesa: 2025
• Autor(a) principal: Godoy, Mariana Ortiz de
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Protease; RNA polimerase dependente de RNA; RNA-dependent RNA polymerase; SARS-CoV-2
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/76/76133/tde-14052025-092658/

A pandemia de COVID-19 evidenciou a necessidade de novos fármacos antivirais, especialmente diante do risco de resistência aos tratamentos disponíveis. Este trabalho investigou três alvos essenciais para a replicação do SARS-CoV-2: a protease principal (Mpro/nsp5), a protease papain-like (PLpro/nsp3) e o complexo de replicação e transcrição (RTC, composto por RdRp/nsp12, nsp7 e nsp8). O objetivo foi identificar inibidores eficazes e seletivos para essas enzimas. Esforços realizados em colaboração com diferentes grupos de pesquisa e agências nacionais e internacionais permitiram a triagem de grandes quantidades de compostos, levando à identificação de moléculas bioativas promissoras para os três alvos. Para a PLpro, aproximadamente 4% dos compostos testados foram identificados como inibidores, com destaque para os peptídeos derivados do p-BthTX-I, compostos cumarínicos e compostos do grupo H3D, que apresentaram valores de IC50 na faixa do baixo micromolar. Para a Mpro, menos de 1% dos compostos testados demonstraram inibição significativa. Os estudos in vitro corroboraram as análises in silico, indicando que a taxifolina possui atividade inibitória moderada, e mecanismo de ação competitivo. O complexo RTC demonstrou ser cerca de dez vezes mais eficiente do que a RdRp isolada na síntese de RNA. Aproximadamente 4% dos compostos testados a 100 μM inibiram o RTC, com destaque para flavonoides e derivados de 2- aminonicotinonitrilas que presentaram valores de IC50 na faixa do nano ao baixo micromolar. Os resultados obtidos reforçam a importância de uma abordagem racional, integrada e multidisciplinar na busca por novos antivirais, principalmente frente à infecção causada pelo SARS-CoV-2.