mTORC2 é um mediador parcial do aumento de adiposidade e lipogênese de novo induzido pela ativação constitutiva via PI3K-Akt em adipócitos

Detalhes bibliográficos
Ano de defesa: 2023
Autor(a) principal: Gilio, Gustavo Renan
Orientador(a): Não Informado pela instituição
Banca de defesa: Não Informado pela instituição
Tipo de documento: Tese
Tipo de acesso: Acesso aberto
Idioma: por
Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
Programa de Pós-Graduação: Não Informado pela instituição
Departamento: Não Informado pela instituição
País: Não Informado pela instituição
Palavras-chave em Português:
adipose tissue
blood glucose and de novo lipogenesis
glicemia de novo lipogênese
mTORC2
Pten
tecido adiposo
Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/42/42137/tde-11082025-145001/
Resumo: Introdução: A insulina é um hormônio anabólico que participa ativamente no controle da adiposidade. Ela estimula o clearance de lipídeos circulantes via lipase lipoproteica, promove a captação de glicose via GLUT-4 e sua conversão em glicerol 3-fosfato e ácidos graxos pela via glicolítica e lipogênese de novo, respectivamente, além de estimular a diferenciação (adipogênese) e hipertrofia dos adipócitos. A insulina exerce estas ações por meio de uma cascata de sinalização intracelular que envolve a ativação sequencial da PI3K, mTORC2, Akt, mTORC1, entre outros. Objetivo: Investigar o envolvimento de mTORC2 na adiposidade e lipogênese de novo pela ativação constitutiva da via PI3K-Akt em adipócitos. Métodos: Ativação constitutiva da via PI3K-Akt foi obtida pela deleção de Pten e deficiência de mTORC2 foi obtida pela deleção de Rictor exclusivamente em adipócitos catalisada pela Cre recombinase sob controle do promotor da adiponectina. Camundongos controles (Pten/Rictor lox, APRicWT), com deleção de Pten (Pten lox adiponectina Cre, APtenKO) e deleção de Pten+Rictor (Pten/Rictor lox adiponectina Cre, APRicKO) foram alimentados com dieta padrão chow ou dieta hiperlipídica (HFD, 20% carboidratos, 20% proteínas e 60% lipídeos, kcal) e avaliados para o peso corporal, homeostase da glicose (GTT e ITT), adiposidade, área de adipócitos, lipólise, lipogênese de novo e expressão gênica nos tecidos adiposos marrom e inguinal (iTAM e iTAB, respectivamente). Resultados: Apesar de peso corporal e eficiência energética similares, camundongos APtenKO apresentaram aumento da massa dos tecidos adiposos brancos, área dos adipócitos inguinais, maior tolerância à glicose e à insulina, menor glicemia de jejum, maior lipogênese de novo no iTAM e iTAB e maior consumo de oxigênio e oxidação de acetato no iTAM que camundongos controles APRicWT. A deleção dupla de Pten+Rictor reverteu parcialmente e ou totalmente estas alterações induzidas pela deleção de Pten em adipócitos. Conclusão: mTORC2 é um importante mediador das ações metabólicas da via PI3K-Akt em adipócitos.
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spelling mTORC2 é um mediador parcial do aumento de adiposidade e lipogênese de novo induzido pela ativação constitutiva via PI3K-Akt em adipócitosmTORC2 is a partial mediator of the increases in adiposity and de novo lipogenesis induced by constitutive activation of PI3K-Akt in adipocytesadipose tissueblood glucose and de novo lipogenesisglicemia de novo lipogênesemTORC2mTORC2PtenPtentecido adiposoIntrodução: A insulina é um hormônio anabólico que participa ativamente no controle da adiposidade. Ela estimula o clearance de lipídeos circulantes via lipase lipoproteica, promove a captação de glicose via GLUT-4 e sua conversão em glicerol 3-fosfato e ácidos graxos pela via glicolítica e lipogênese de novo, respectivamente, além de estimular a diferenciação (adipogênese) e hipertrofia dos adipócitos. A insulina exerce estas ações por meio de uma cascata de sinalização intracelular que envolve a ativação sequencial da PI3K, mTORC2, Akt, mTORC1, entre outros. Objetivo: Investigar o envolvimento de mTORC2 na adiposidade e lipogênese de novo pela ativação constitutiva da via PI3K-Akt em adipócitos. Métodos: Ativação constitutiva da via PI3K-Akt foi obtida pela deleção de Pten e deficiência de mTORC2 foi obtida pela deleção de Rictor exclusivamente em adipócitos catalisada pela Cre recombinase sob controle do promotor da adiponectina. Camundongos controles (Pten/Rictor lox, APRicWT), com deleção de Pten (Pten lox adiponectina Cre, APtenKO) e deleção de Pten+Rictor (Pten/Rictor lox adiponectina Cre, APRicKO) foram alimentados com dieta padrão chow ou dieta hiperlipídica (HFD, 20% carboidratos, 20% proteínas e 60% lipídeos, kcal) e avaliados para o peso corporal, homeostase da glicose (GTT e ITT), adiposidade, área de adipócitos, lipólise, lipogênese de novo e expressão gênica nos tecidos adiposos marrom e inguinal (iTAM e iTAB, respectivamente). Resultados: Apesar de peso corporal e eficiência energética similares, camundongos APtenKO apresentaram aumento da massa dos tecidos adiposos brancos, área dos adipócitos inguinais, maior tolerância à glicose e à insulina, menor glicemia de jejum, maior lipogênese de novo no iTAM e iTAB e maior consumo de oxigênio e oxidação de acetato no iTAM que camundongos controles APRicWT. A deleção dupla de Pten+Rictor reverteu parcialmente e ou totalmente estas alterações induzidas pela deleção de Pten em adipócitos. Conclusão: mTORC2 é um importante mediador das ações metabólicas da via PI3K-Akt em adipócitos.Background and rationale: Insulin is an anabolic hormone that actively participates in the control of adiposity. It stimulates the clearance of circulating lipids via lipoprotein lipase, promotes glucose uptake via GLUT-4 and its conversion into glycerol 3 phosphate and fatty acids via the glycolytic pathway and de novo lipogenesis, respectively, in addition to stimulating adipocyte hypertrophy and adipogenesis. Insulin plays these roles through an intracellular signaling cascade that involves the sequential activation of PI3K, mTORC2, Akt, mTORC1, among others. Aim: To investigate the involvement of mTORC2 in adiposity and de novo lipogenesis by constitutive activation of the PI3K-Akt pathway in adipocytes. Methods: Constitutive activation of the PI3K Akt pathway was induced by Pten deletion and mTORC2 dysfunction induced by Rictor deletion exclusively in adipocytes catalyzed by Cre recombinase under control of the adiponectin promoter. Mice either control (Pten/Rictor lox, APRicWT), or bearing Pten deletion (Pten lox adiponectin Cre, APtenKO) and Pten+Rictor deletion (Pten lox + Rictor lox adiponectin Cre, APRicKO) were fed with either a chow or a high fat diet (HFD) for 8 weeks and evaluated for body weight, glucose homeostasis (GTT and ITT), adiposity, adipocyte area, lipolysis, energy expenditure, de novo lipogenesis and gene expression profile in brown and inguinal adipose tissues (iTAM and iTAB, respectively). Results: Despite the similar body weight and energy efficiency, APtenKO mice displayed increased adiposity, enhanced glucose and insulin tolerances, lower blood glycemia, elevated de novo lipogenesis in iTAM and iTAB and higher oxygen consumption and acetate oxidation in iTAM. Double deletion of Pten+Rictor reverted either partially or completely these changes induced by Pten deletion in adipocytes. Conclusion: mTORC2 is an important mediator of the metabolic actions of the PI3K Akt pathway in adipocytes.Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USPFestuccia, William Tadeu LaraGilio, Gustavo Renan2023-02-10info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdfhttps://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/42/42137/tde-11082025-145001/reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USPinstname:Universidade de São Paulo (USP)instacron:USPLiberar o conteúdo para acesso público.info:eu-repo/semantics/openAccesspor2025-08-12T19:38:02Zoai:teses.usp.br:tde-11082025-145001Biblioteca Digital de Teses e Dissertaçõeshttp://www.teses.usp.br/PUBhttp://www.teses.usp.br/cgi-bin/mtd2br.plvirginia@if.usp.br|| atendimento@aguia.usp.br||virginia@if.usp.bropendoar:27212025-08-12T19:38:02Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP - Universidade de São Paulo (USP)false
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