Avaliação comparativa dos efeitos antitumorais dos inibidores de NF-κB DHMEQ, DTCM-g e SEMBL em sarcoma de Ewing

• Ano de defesa: 2022
• Autor(a) principal: Medeiros, Mariana
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Câncer infantil; Chemical inhibitors; Childhood cancer; Ewing's sarcoma; Inibidores químicos; NF-κB; Sarcoma de Ewing
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17136/tde-08112022-174233/

O sarcoma de Ewing (SE) é um tipo de neoplasia óssea infanto-juvenil (0 a 19 anos), que corresponde a cerca de 2% de todos os cânceres infantis. O tratamento se baseia principalmente em poliquimioterapia, porém em muitos casos ocorre recidiva e no caso de doença metastática há resistência ao tratamento. Desta forma, a busca por novos alvos terapêuticos é necessária. O fator de transcrição nuclear kappa B (NF-κB) é um bom candidato por regular diversos processos celulares. Diante disso, o presente estudo objetivou avaliar de forma comparativa o potencial terapêutico da inibição de NF-κB em SE por meio dos inibidores DHMEQ, DTCM-g e SEMBL. Para isso, foram realizadas análises in silico e testes in vitro após inibição de NF-κB na linhagem TC-32. Os resultados mostraram que amostras de SE possuem elevada expressão de RELA, REL e NFKB2 e baixa expressão de NFKB1; além de linhagens celulares derivadas de SE apresentarem dependência gênica da via NF-κB. Nos testes in vitro todos os inibidores de NF-κB foram capazes de reduzir a viabilidade celular de forma dose-dependente, sendo o SEMBL e o DHMEQ os mais eficazes. Em contrapartida, os mesmos apresentaram baixo ou nenhum efeito sinérgico e aditivo quando combinados com Doxorubicina (DXR). Com relação à migração, os três compostos foram capazes de reduzi-la, sendo o SEMBL o mais potente. Em modelo 3D, os inibidores de NF-κB aumentaram o diâmetro dos esferoides em decorrência da perda de integridade (esfericidade). A inibição de NF-κB também induziu a mudança na expressão gênica de algumas das subunidades de NF-κB (RELA, RELB e NFKB1) e de alguns alvos moleculares (BAX, PLAU e MMP9). Desta forma, a via do NF-κB de um modo geral se apresenta como um bom alvo terapêutico em SE e a sua inibição leva à redução de processos celulares que promovem (viabilidade, migração, integridade da estrutura 3D) e aumento de processos que inibem (morte celular) a progressão tumoral.