Modelos binários estocásticos para a expressão gênica: uma análise comparativa das propriedades de ruído e uma investigação de respostas a terapias gênicas

• Ano de defesa: 2022
• Autor(a) principal: Giovanini, Guilherme
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Dinâmica estocástica; Epigenetic therapy; Farmacoterapia multidrogas; Gene regulation; Multidrug pharmacotherapy; Regulação gênica; Stochastic dynamics; Terapêutica epigenética
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/100/100132/tde-07032022-085418/

Realizamos uma comparação das propriedades de ruído exibidas por dois modelos de gene binário estocástico no estado estacionário: um gene externamente regulado e um gene autorreprimido. Esses modelos descrevem a dinâmica das distribuições de probabilidade que governam duas variáveis aleatórias: o número de proteínas e o estado do gene (ligado ou desligado). Quantificamos o ruído no número de proteínas por meio de seu fator de Fano e escrevemos essa quantidade como uma função da covariância entre as duas variáveis aleatórias. As distribuições de probabilidade que governam o número de produtos gênicos pode se encontrar em regimes super-Fano, Fano ou sub Fano, onde as covariâncias são, respectivamente, positiva, nula e negativa. Este último regime é exclusivo do gene autorreprimido e mostramos as condições em que o fator de Fano é suficiente para classificar as flutuações na expressão gênica. Apresentamos também as condições no qual o ruído no número de produtos gênicos gerados por ambos os modelos de gene são quantitativamente similares. Isto é importante para a inferência da regulação gênica a partir do ruído em dados quantitativos na expressão gênica. Os resultados apresentados contribuem para a classificação da função do ruído em sistemas biológicos por demonstrar teoricamente os mecanismos que sustentam a alta precisão na expressão de um gene autorreprimido em comparação de um externamente regulado. Por último, utilizamos um modelo de gene binário estocástico dependente do tempo para investigar a resposta ao tratamento de um gene alvo. Para estabelecer escalas de tempo biologicamente relevantes para os parâmetros do modelo, selecionamos o gene RKIP e duas drogas não específicas conhecidas por alterar os níveis de RKIP em células cancerosas. Demonstramos a importância de nosso método simulando três cenários de tratamento com o objetivo de restabelecer a dinâmica da expressão do gene RKIP em direção a um estado pré-canceroso (1) por aumentar a duração do estado ON do promotor do gene; (2) por aumentar a taxa de síntese de mRNAs; e (3) por aumentar ambas as taxas. Nós mostramos que as taxas cinéticas de pré-tratamento das velocidades de chaveamento do promotor ON e OFF e a síntese e degradação do mRNA afetarão a heterogeneidade e o tempo para a resposta ao tratamento. Portanto, apresentamos uma estratégia para atingir níveis aumentados de número médio de mRNA com heterogeneidade diminuída, que é reduzida a dosagem das drogas que visam simultaneamente as taxas cinéticas que representam efetivamente os processos químicos subjacentes à regulação da expressão gênica. A diminuição da heterogeneidade da resposta ao tratamento por um gene alvo ajuda a diminuir as chances de surgimento de resistência. Nossa abordagem pode ser útil para inferir constantes cinéticas relacionadas à expressão de genes antimetastáticos ou oncogenes e para o desenho de estratégias terapêuticas multidrogas direcionadas aos processos que sustentam a expressão de genes reguladores mestres