Investigação da inibição de ezrina como potencial alvo farmacológico em neoplasias hematológicas.

• Ano de defesa: 2024
• Autor(a) principal: Silva, Jean Carlos Lipreri da
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Acute Leukemia; Citoesqueleto; Cytoskeleton; Ezrin; Ezrina; Leucemias Agudas
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/42/42136/tde-17022025-154103/

A identificação de genes diferencialmente expressos em neoplasias hematológicas e que predizem o prognóstico é essencial para entender a biologia da doença. Apesar dos avanços na compreensão molecular, pouco se traduziu em novas terapias. O primeiro objetivo deste trabalho foi investigar genes reguladores do citoesqueleto que poderiam predizer o prognóstico e atuar como potenciais alvos farmacológicos em leucemias agudas. Entre os 84 genes analisados, destacou-se a ezrina (EZR), uma proteína multifuncional da família da Ezrina/Radixina/Moesina (ERM) que liga o citoesqueleto de actina à matriz extracelular via receptores transmembrana. EZR também suporta moléculas sinalizadoras envolvidas na proliferação, migração e sobrevivência celular, como PI3K/AKT/mTOR, morfogênese e adesão celular, atuando como um oncogene. Dados gnômicos de bancos de dados públicos e amostras de pacientes mostraram alta expressão de EZR em células de leucemia mieloide aguda (LMA), leucemia linfoblástica aguda (LLA) e leucemia linfocítica crônica (LLC). Também foi investigado os efeitos antineoplásicos da inibição farmacológica de EZR em modelos celulares dessas leucemias. Na LMA, a expressão de EZR atua como um fator prognóstico independente, com níveis elevados associados a um mau prognóstico em pacientes de risco intermediário. Células de LMA tratadas com os inibidores de EZR, NSC305787 e NSC668394, mostraram diminuição da viabilidade, indução de apoptose, redução da proliferação e clonogenicidade, parada no ciclo celular e inibição da via PI3K/AKT/mTOR, indicando o potencial desses inibidores como agentes antineoplásicos. Na LLA, este estudo também examinou a alta expressão de EZR e os efeitos de sua inibição bem como na adesão e migração. Embora EZR seja um fator de mau prognóstico na LMA, ele não se correlaciona com a sobrevivência na LLA. A inibição farmacológica de EZR, especialmente com NSC305787, mostrou-se mais potente, reduzindo a proliferação celular, migração e invasão em células de LLA. Os inibidores de EZR podem surgir como novos medicamentos para combater a migração e invasão de células leucêmicas, auxiliando potencialmente no tratamento do envolvimento do SNC na LLA. Estudos futuros devem explorar a capacidade do NSC305787 de atravessar a barreira hematoencefálica. Em relação à LLC, os resultados indicam que EZR é altamente expresso e associado a assinaturas moleculares relevantes para o desenvolvimento e manutenção da doença. A inibição farmacológica de EZR atenua comportamentos celulares e moleculares associados ao alto risco de LLC, sugerindo uma nova classe de medicamentos para ampliar o tratamento, também dessa doença.