Avaliação da transcitose através da barreira hematoencefálica em hipertensos sedentários e treinados: efeitos do Mfsd2a

• Ano de defesa: 2022
• Autor(a) principal: Pérego, Sany Martins
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Aerobic training; Arterial hypertension; Autonomic control of circulation; Barreira hematoencefálica; Blood brain barrier; Caveolina-1; Controle autonômico da circulação; Hipertensão arterial; Mfsd2a; Mfsd2a Caveolin-1; Treinamento aeróbio
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/42/42137/tde-24072025-174122/

Após a comprovação de que a hipertensão crônica cursava com aumento da permeabilidade da barreira hematoencefálica (BHE) em áreas de controle autonômico (BIANCARDI et al, 2014), nosso grupo demonstrou ser a mesma acompanhada de disfunção autonômica, e que ambas eram revertidas pelo treinamento aeróbio (BUTTLER et al, 2017). Em trabalho posterior observamos que tanto o maior extravasamento da BHE na hipertensão, quanto sua correção pelo treinamento eram acompanhadas respectivamente por aumento e redução da expressão de caveolina-1 (um dos principais componentes das vesículas de transporte transcelular), sugerindo o envolvimento da transcitose nas alterações funcionais da BHE (FRAGAS et al, 2021). Ben-Zvi et al, (2014) e Nguyen et al, (2014) observaram em animais knockout para o Mfsd2a (major facilitator superfamily domain 2a, um transportador do DHA, o ácido graxo essencial para o desenvolvimento do cérebro) extenso extravasamento da BHE e sugeriram que o Mfsd2a poderia regular a transcitose. Frente a estas observações e nossos dados anteriores, é nossa hipótese de trabalho que o aumento da permeabilidade da BHE na hipertensão crônica e sua correção após treinamento sejam devidos a alterações na expressão de Mfsd2a. Foram, portanto, nossos objetivos investigar o papel desempenhado pelo Mfsd2a na modulação da transcitose em hipertensos crônicos com disfunção da BHE, assim como sua participação na normalização da permeabilidade da BHE após treinamento aeróbio. Para tanto, ratos Wistar e SHR foram submetidos ao treinamento aeróbio (T) ou mantidos sedentários (S) por 4 semanas. Após registro dos parâmetros hemodinâmicos e autonômicos os grupos experimentais foram submetidos à análise da permeabilidade da BHE no núcleo paraventricular do hipotálamo (PVN) e à quantificação da expressão gênica e proteica do Mfsd2a e caveolina-1 no PVN. SHR-S vs. Wistar-S apresentaram aumentos significativos de PAM e FC basais acompanhadas de elevada atividade simpática periférica, reduzida atividade parassimpática cardíaca e intensa modulação hormonal, as quais determinaram grande aumento da variabilidade da PA sistólica e redução da variabilidade da FC e do ganho do barorreflexo espontâneo. Houve no PVN dos SHR-S intenso aumento da permeabilidade da BHE no PVN, acompanhado de elevada expressão gênica de Mfsd2a simultaneamente à reduzida expressão gênica de caveolina-1. De forma oposta, a expressão proteica de Mfsd2a encontrava-se reduzida e a de caveolin-1 aumentada em áreas autonômicas (núcleos ventromedial e dorsal cap) do PVN dos SHR-S quando comparados aos Wistar-S. O treinamento determinou nos SHR redução da FC basal, inalteração da PAM, redução da atividade simpática periférica e da modulação hormonal, normalização da atividade parassimpática cardíaca, acompanhadas de queda significativa da variabilidade da PAS, mas apenas de ligeiro aumento da variabilidade da FC, sem alteração do barorreflexo espontâneo que continuava deprimido. Nos SHR-T estes efeitos ocorreram simultaneamente à normalização da permeabilidade da BHE, ao aumento da expressão proteica de Mfsd2a e à redução da densidade de caveolina-1 nas áreas autonômicas do PVN. Nos ratos controles o treinamento não determinou nenhuma alteração significativa apesar do similar ganho de desempenho na esteira. A menor densidade de Mfsd2a e a elevada permeabilidade da BHE nos hipertensos, assim como a maior disponibilidade deste transportador associada à correção da elevada permeabilidade da barreira após treinamento sugerem que o Mfsd2a ao transportar DHA para a célula endotelial altera a disponibilidade de caveolina-1 (uma proteína essencial para a formação das cavéolas) na membrana plasmática modificando para mais ou para menos a transcitose. Indicam ainda que o treinamento aeróbio é uma conduta eficaz para restaurar nos hipertensos crônicos a expressão do Mfsd2a na célula endotelial dos capilares encefálicos, corrigindo a deficiência funcional da BHE e disfunção autonômica a ela associada.