Abordagens de predição poligênica para desfechos do neurodesenvolvimento na primeira infância

• Ano de defesa: 2025
• Autor(a) principal: Gomes, Catarina dos Santos
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Comportamento externalizante; Comportamento internalizante; Early childhood; Externalizing behavior; Geneenvironment models; Internalizing behavior; Modelos gene-ambiente; Polygenic Scores (PGS); Pontuação poligênica; Primeira infância
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/95/95131/tde-10102025-180053/

O neurodesenvolvimento é o processo de crescimento, maturação e estruturação do sistema nervoso, que tem início na gestação e se estende por toda a vida. O período de maior proliferação, migração neuronal e sinaptogênese ocorre entre o terceiro trimestre gestacional e os primeiros seis anos de vida. Portanto, a ocorrência de fatores adversos durante a gestação e na primeira infância pode alterar as trajetórias do neurodesenvolvimento, aumentando o risco para transtornos do neuro- desenvolvimento na infância e para o desenvolvimento de transtornos psiquiátricos na idade adulta. Fatores genéticos também desempenham papel importante no risco de desenvolvimento desses trans- tornos, sendo grande parte deles de origem poligênica. Esta tese de doutorado insere-se no contexto do Projeto Temático “Integração de dados para busca de marcadores biológicos de transtornos do neurodesenvolvimento”, cujo objetivo é avaliar a contribuição da genética e dos efeitos de exposição ao estresse gestacional e no início da vida para o desenvolvimento de comportamentos de risco nos primeiros três anos de vida. Nesse trabalho, propusemos novas abordagens para construir modelos de Pontuação Poligênica (PGS, do inglês Polygenic Scores) para traços comportamentais associados ao neurodesenvolvimento em uma coorte de nascimentos da região oeste da cidade de São Paulo. Tradicionalmente, os PGS são calculados como a soma ponderada dos tamanhos de efeito de alelos associados a um fenótipo de interesse, a partir de estimativas de Genome-wide Association Studies (GWAS). No entanto, abordagens baseadas em fenótipos individuais (single-PGS) apresentam baixo poder preditivo, explicando apenas uma fração reduzida da variabilidade fenotípica. Nesta tese, implementamos uma estratégia inovadora de multi-PGS, que combina SNPs associados a múltiplos fenótipos geneticamente correlacionados, ampliando a captura da predisposição genética. Além disso, avaliamos a interação desses escores com exposições a fatores adversos no início da vida, como insegurança alimentar, práticas disciplinares parentais e saúde mental materna. Utilizando a abordagem de multi-PGS aumentamos a predição genética de habilidades socioemocionais na primeira infância em 3,2x para comportamentos externalizantes e 1,4x para comportamentos internalizantes em relação à abordagem tradicional de single-PGS. Entre 15 características testadas, a PGS para Transtorno do Espectro Autista foi significativamente associada aos comportamentos externalizantes e explicou 1,5% da variância do fenótipo, enquanto o multi-PGS explicou 4,6% da variância. Já para os compor- tamentos internalizantes, a PGS para depressão se mostrou significativamente associada e explicou 1.8% da variância, enquanto o multi-PGS explicou 2,5%. Os fatores ambientais relevantes para os comportamentos externalizantes incluíram depressão materna, insegurança alimentar, baixos níveis de estímulo parental e agressão física (R2 = 14%), enquanto para os comportamentos internalizantes os fatores ambientais mais relevantes foram o estilo de parentalidade severa, incluindo agressão física e psicológica e a depressão materna (R2 = 6%). Observamos efeitos aditivos significativos entre a predisposição genética e dos fatores de risco ambientais, que em conjunto explicam cerca de 25,6% da diferença nos comportamentos externalizantes entre as crianças e 10,9% nos comportamentos internalizantes. A presente tese abordou um tema de alta relevância científica e interdisciplinar, inte- grando genética, bioinformática e neurodesenvolvimento, avançando assim a compreensão dos fatores de risco para comportamentos internalizantes e externalizantes na primeira infância e contribuindo para o desenvolvimento de modelos preditivos mais abrangentes, assim como para a formulação de estratégias de prevenção em saúde mental infantil em contextos de países de baixa e média renda.