Planejamento, desenvolvimento e estudos de QSAR de derivados benzofuroxânicos com atividade frente Staphylococcus aureus e Trypanosoma cruzi

• Ano de defesa: 2011
• Autor(a) principal: Jorge, Salomão Dória
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: 2D/3D-QSAR; Benzofuroxan derivatives; Derivados benzofuroxânicos; Modelagem molecular; Molecular modeling; QSAR-2D/3D; Staphylococcus aureus; Trypanosoma cruzi
• Link de acesso: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/9/9135/tde-25062012-164359/

A modificação molecular de fármacos do arsenal terapêutico é estratégia promissora no planejamento e desenvolvimento de novas entidades químicas que possam apresentar características pertinentes deste fármaco, e suprimir suas características indesejáveis. Desta forma, na busca por novos compostos com atividade antimicrobiana, uma série de vinte [N\'-(benzofuroxan-5-il)metileno]benzidrazidas substituídas, análogas funcionais da nifuroxazida (Passifuril®), foram sintetizadas e sua atividade biológica foi testada frente a cepas padrão e multirresistentes (MRSA e VISA) de Staphylococcus aureus, e frente a formas epimatigotas de Trypanosoma cruzi, agente causal da Doença de Chagas. A escolha dos grupos substituintes foi baseada em suas propriedades físico-químicas, tais como efeito eletrônico e hidrofobicidade, empregando o Diagrama de Craig. Os compostos foram obtidos por rota sintética descrita em literatura, assim como por rotas alternativas a fim de otimizar a metodologia tradicional e melhorar o rendimento dos produtos finais. Todos os compostos foram identificados e apresentam estrutura química inédita. A atividade dos vinte compostos frente S. aureus foi avaliada pelo método de determinação da concentração inibitória mínima (CIM); destes, dezesseis apresentaram os mesmos intervalos de CIM frente as cepas padrão e multirresistentes. O composto dissubstituído 3-CF3,4-NO2 (7t), apresentou a maior atividade com valores de CIM entre 12,7 - 11,4 µg/mL. A avaliação da atividade anti-T. cruzi também foi investigada, e na fase log de crescimento parasitário os compostos substituídos 4-H (7a), 4-CF3 (7n), 3,4-Cl2 (7s), 3-CF3,4-NO2 (7t) demonstraram os melhores resultados. O benznidazol, único fármaco utilizado no tratamento da Doença de Chagas, foi utilizado como referência nas mesmas concentrações. Os compostos que apresentaram melhores atividades nos ensaios realizados na fase estacionária de crescimento foram os compostos substituídos 4-I (7q) e 4-Br (7o) com valores de %IC50 de 6,11 µM e 7,38 µM, respectivamente. A influência das propriedades físico-químicas dos grupos substituintes em ambas as atividades foi observada e, a fim de avaliar quantitativamente suas contribuições para a bioatividade, estudos de QSAR-2D e QSAR-3D foram desenvolvidos, auxiliando assim na predição de novas estruturas com propriedades farmacológicas otimizadas, uma vez que os resultados obtidos indicam o forte potencial destes compostos na identificação de novos candidatos a fármaco antimicrobiano.