Tratamento com HU-910, um agonista de receptores CB2, reverte alterações comportamentais em um modelo de esquizofrenia baseado no antagonismo de receptores NMDA

• Ano de defesa: 2021
• Autor(a) principal: Cortez, Isadora Lopes
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Canabinoide; Cannabinoids; CB2; Esquizofrenia; HU-910; Schizophrenia
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17133/tde-05112021-104805/

Os fármacos utilizados para o tratamento da esquizofrenia, apesar de atenuarem os sintomas positivos da doença, não melhoram os sintomas negativos e os prejuízos cognitivos e possuem baixa tolerabilidade, resultando em altos índices de descontinuação do tratamento. Evidências recentes sugerem que o sistema endocanabinoide pode ser um novo alvo no tratamento da esquizofrenia. O receptor CB2 modula a neurotransmissão dopaminérgica e atenua o efeito de citocinas pró-inflamatórias e a ativação microglial, alterações observadas em pacientes com esquizofrenia. Modelos animais baseados na administração de antagonistas de receptores NMDA, como o MK-801, e de drogas que potencializam a neurotransmissão dopaminérgica, como a anfetamina, são amplamente utilizados para o estudo da neurobiologia da esquizofrenia e de drogas com propriedades antipsicóticas. Nesse estudo avaliamos a capacidade do HU-910, uma agonista de receptores CB2, em reverter alterações comportamentais relacionadas à esquizofrenia em modelos baseados no tratamento agudo e repetido com MK-801 e no tratamento agudo com anfetamina, bem como a capacidade do composto em induzir a tétrade canabinoide, um conjunto de alterações comportamentais (analgesia, hipolocomoção, catalepsia e hipotermia) resultante da ativação de receptores CB1. Em camundongos machos C57BL/6, o tratamento agudo com HU-910 (30 mg/kg) preveniu a hiperlocomoção induzida pelo MK-801 (0,25 mg/kg), mas não pela anfetamina (2,5 mg/kg). O HU-910, per se, diminuiu a atividade locomotora basal dos animais. Adicionalmente, o tratamento agudo com o HU-910 (3, 10 e 30 mg/kg) atenuou o prejuízo induzido pela administração de MK-801(0,25 mg/kg) e de anfetamina (5 mg/kg) no teste de inibição pelo pré-pulso. O tratamento repetido por 14 dias com MK-801 (0,5 mg/kg) não induziu prejuízo de interação social, porém promoveu déficit cognitivo no teste de reconhecimento de objetos e esse prejuízo foi revertido pelo tratamento repetido com HU-910. O pré-tratamento com AM630 (0,1 e 0,3 mg/kg), um antagonista de receptores CB2, não bloqueou os efeitos do HU-910 no teste de reconhecimento de objetos. Entretanto, o AM630 (1 mg/kg) bloqueou o efeito do HU-910 na hiperlocomoção induzida por MK-801 (0,25 mg/kg). O tratamento agudo com HU-910 possuiu efeito antinociceptivo no teste da placa quente, entretanto não induziu outras alterações que caracterizam a tétrade canabinoide. Esses resultados sugerem que o HU-910 produz efeitos tipo-antipsicóticos em modelo animal baseado no antagonismo de receptores NMDA. Além disso, o tratamento agudo com o HU-910 não induz os quatro efeitos da tétrade canabinoide, indicando ausência de ação sobre receptores CB1.