Desenvolvimento de formulações inalatórias de nanopartículas incorporadas em sistema de micropartículas para tratamento de afecções pulmonares

• Ano de defesa: 2024
• Autor(a) principal: Sani, Alison Tatiana Madrid
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Afecções pulmonares; Azithromycin; Azitromicina; Nanopartículas; Polymeric nanoparticles; Pulmonary disorders; Remdesivir; Spray-drying; Spraydrying
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/9/9135/tde-20012025-165519/

Afecções pulmonares, como doença pulmonar obstrutiva crônica, asma, pneumonia adquirida na comunidade, fibrose cística e COVID-19, representam a segunda maior causa de morte no mundo, tornando-se um desafio significativo na área da saúde. Desse modo, o desenvolvimento de formulações inalatórias de nanopartículas (NPs) incorporadas em sistema de micropartículas (MPs) contendo antibióticos ou antivirais surgem como uma abordagem promissora para melhorar o tratamento dessas afecções pulmonares. NPs de policaprolactona (PCL) podem encapsular fármacos hidrofóbicos. Assim, neste trabalho desenvolvemos NPs de PCL com fosfolipídios encapsulando azitromicina (AZM) e remdesivir (RDV), obtidas por emulsão-difusão-evaporação do solvente. As NPs resultaram em um diâmetro médio entre 184-208 nm e polidispersividade (PdI) entre 0,08 e 0,147 no espalhamento de luz dinâmico e carga superficial ligeiramente negativa entre -4,94 e -5,06 eV) no potencial Zeta, mantendo-se estáveis durante 6 meses a 4 ºC. Na sequência, as NPs foram secas por spray-drying para obtenção de MPs. A otimização dos parâmetros de secagem por spray-drying, resultou na temperatura de entrada de 100 ºC, temperatura de saída de 64 ºC, fluxo de atomização de 600 L/h, vazão de 4,55 mL/min e aspiração do sistema em 70%, resultando em um rendimento de 63%. A eficiência de encapsulação avaliada por espectroscopia UV-Vis e HPLC, resultou em 83 % e 87 %, para formulações contendo AZM e RDV respetivamente. As formulações em pó foram caracterizadas em termos de morfologia, área superficial específica, tamanho de partícula, estrutura química, cristalinidade, e degradação por microscopia eletrônica de varredura, fisisorção, difração de luz laser, espectroscopia de infravermelho, difração de raios-X, e análises térmicas, respetivamente. Os resultados indicaram que as MPs são estruturas esféricas porosas, com área superficial específica de 3,95 g/m2. A difração de luz laser mostrou que 90% das partículas se encontram em 4,06 e 4,11 µm. Análises de FTIR mostraram que há ausência de reações indesejadas. Os padrões de difração e os ensaios calorimétricos mostraram que AZM e RDV encapsulado estão dispersas na matriz polimérica sólida. Testes in vitro com impactadores em cascata de estágio único e multi-estágio foram empregados para conhecer a deposição das partículas em diferentes partes das vias aéreas respiratórias, sendo que 39- 42% das partículas correspondem a fração respirável inalável. Ensaios de difusão em disco demonstraram que a formulação contendo AZM nanoencapsulado mantém o efeito antimicrobiano em Staphylococcus aureus e Streptococcus pneumoniae, com halos de inibição ≥ 18 mm. Ensaios em linhagens celulares HUVEC, HFF1 e BEAS-2B mostraram que não houve citotoxicidade das dispersões contendo AZM. Com relação às NPs contendo RDV, ensaios de morte celular por LDH mostraram que não existe diferença significativa entre o uso do fármaco livre ou encapsulado e ensaios antivirais em células Vero E6 infectadas com SARSCoV-2 resultaram em diminuição significativa da carga viral. Assim, ambas formulações contendo AZM ou RDV apresentam potencial para o tratamento de afecções pulmonares e o sistema microparticulado desenvolvido consiste em uma plataforma robusta para a entrega pulmonar dos fármacos, podendo ser adaptada também para outros antibióticos e antivirais.