Quelantes bifuncionais para o tratamento de neurodisfunções associadas ao ferro

• Ano de defesa: 2019
• Autor(a) principal: Carvalho, Rodrigo Rodrigues Victor de
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: β-amyloid; Acetilcolinesterase; Acetylcholinesterase; Alzheimer's disease; Beta amilóide; Conjugação; Conjugation; Desferrioxamina; Desferrioxamine; Doença de alzheimer; Ferro; Iron
• Link de acesso: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/46/46136/tde-02082019-081346/

Ferro é o metal de transição mais abundante da Terra. Quando se encontra na presença de substratos biológicos como o peróxido, Fe(II) o reduz ao radical hidroxila através da reação de Fenton. Os riscos associados a desordens neurodegenerativas aumentam devido à presença das espécies reativas de oxigênio, em alguns casos geradas por intermédio de reações com ferro. Uma das desordens mais graves entre estas é a Doença de Alzheimer (DA). Diferentes fármacos foram desenvolvidas ao longo dos anos para tratamento da DA. O tratamento da sobrecarga de Fe é baseado na terapia de quelação. Um dos quelantes amplamente empregados é a desferrioxamina (DFO). Nos últimos anos, um novo paradigma tem surgido na química medicinal, a estratégia MTDL (Multiple- target- directed ligand; ligante direcionado a múltiplos alvos). Propomos neste trabalho a conjugação de diferentes aminas aromáticas inspiradas em moléculas anti-Alzheimer com DFO, a fim de melhorar as propriedades farmacológicas deste quelante. Os novos quelantes, conjugados de DFO com anilina (DFOANI), benzosulfanilamida (DFOBAN), 2-aminonaftaleno(DFONAF) e 6-aminoquinolina (DFOQUN) foram obtidos. DFOQUN apresenta atividade quelante comparável à da DFO, enquanto os demais conjugados parecem menos eficientes. Ensaio antioxidante com dihidrorodamina (DHR) mostra que os conjugados (exceto DFONAF) apresentam comportamento similar ao da DFO, o que era esperado em função do ambiente de coordenação envolvido. DFOQUN promoveu significativo aumento de inibição de agregação de beta amilóide (βA) quando comparado com DFO, devido ao anel quinolínico em sua estrutura. Estudos com a enzima acetilcolinesterase (AChE) realizados in vitro e in vivo (Caenorhabditis elegans) mostraram que a atividade de AChE decaiu na presença de DFOQUN. Estudos comportamentais demonstraram aumento no número de curvaturas dos vermes tratado com Fe na presença de DFO e DFOQUN. Além disso, verificou-se aumento de permeabilidade celular de DFOQUN e DFOANI comparado com DFO, sem decaimento da viabilidade dos conjugados na presença de Fe. Concluímos que DFOQUN demonstra características importantes como novo candidato a fármaco anti-DA.