Determinação do espectro e frequência de mutações germinativas em genes de predisposição ao câncer em pacientes com câncer de pâncreas

Detalhes bibliográficos
Ano de defesa: 2024
Autor(a) principal: Rodrigues, Lívia Munhoz
Orientador(a): Não Informado pela instituição
Banca de defesa: Não Informado pela instituição
Tipo de documento: Tese
Tipo de acesso: Acesso aberto
Idioma: por
Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
Programa de Pós-Graduação: Não Informado pela instituição
Departamento: Não Informado pela instituição
País: Não Informado pela instituição
Palavras-chave em Português:
Adenocarcinoma
Ancestralidade
Ancestry
Family history of cancer
Germline variant
História familiar de câncer
Neoplasias pancreáticas
Pancreatic neoplasms
Variante germinativa
Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5155/tde-15102024-121809/
Resumo: Avaliamos o espectro e a frequência de variantes germinativas patogênicas em uma coorte de pacientes brasileiros com adenocarcinoma pancreático, que representa uma população multiétnica. MÉTODOS: Foram incluídos 192 pacientes com câncer de pâncreas não selecionados por histórico familiar de câncer. Usamos sequenciamento de DNA genômico para avaliar um painel de 113 genes de câncer e PCR multiplex com 46 marcadores informativos de ancestralidade para determinar a ancestralidade genética. RESULTADOS: A mediana de idade foi 61 anos; 63% apresentavam doença avançada; 8,3% relataram histórico pessoal de câncer; 4,7% e 16,1% relataram um parente de primeiro grau com câncer de pâncreas ou câncer de mama e/ou próstata, respectivamente. Embora a ascendência principal fosse europeia, houve considerável mistura na composição genética. Trinta e sete pacientes (19%) eram portadores de variantes germinativas patogênicas em 24 genes, entre os quais, 6% em genes de predisposição (ATM, BRCA1, BRCA2, CDKN2A, MSH2, PALB2) e os outros 13% em genes com associação limitada ou não previamente associados ao câncer de pâncreas (ACD, BLM, BRIP1, CHEK2, ERCC4, FANCA, FANCE, FANCM, GALNT12, MITF, MRE11, MUTYH, POLE, RAD51B, RAD51C, RECQL4, SDHA, TERF2IP), sendo 28 (14,5%) variantes em genes relacionados à via de reparo homólogo do DNA. Os genes mais frequentemente afetados foram CHEK2, ATM e família FANC. Não houve diferença na frequência de variantes germinativas patogênicas entre: pacientes que relataram ou não parentes de primeiro grau com câncer; pacientes com predominância de ascendência europeia ou não europeia. Não houve diferença na sobrevida global para portadores de variantes germinativas patogênicas versus não portadores, considerando todos os genes e genes de reparo homólogo do DNA. CONCLUSÕES: Em uma coorte de pacientes de ascendência mista com câncer de pâncreas, 19% eram portadores de variantes germinativas patogênicas. Testes genéticos devem ser oferecidos a todos os pacientes brasileiros com câncer de pâncreas, independentemente de sua histórico familiar de câncer. Genes com associação limitada ou previamente não reconhecida no câncer de pâncreas devem ser investigados mais a fundo para esclarecer seu papel no risco de câncer
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RESULTADOS: A mediana de idade foi 61 anos; 63% apresentavam doença avançada; 8,3% relataram histórico pessoal de câncer; 4,7% e 16,1% relataram um parente de primeiro grau com câncer de pâncreas ou câncer de mama e/ou próstata, respectivamente. Embora a ascendência principal fosse europeia, houve considerável mistura na composição genética. Trinta e sete pacientes (19%) eram portadores de variantes germinativas patogênicas em 24 genes, entre os quais, 6% em genes de predisposição (ATM, BRCA1, BRCA2, CDKN2A, MSH2, PALB2) e os outros 13% em genes com associação limitada ou não previamente associados ao câncer de pâncreas (ACD, BLM, BRIP1, CHEK2, ERCC4, FANCA, FANCE, FANCM, GALNT12, MITF, MRE11, MUTYH, POLE, RAD51B, RAD51C, RECQL4, SDHA, TERF2IP), sendo 28 (14,5%) variantes em genes relacionados à via de reparo homólogo do DNA. Os genes mais frequentemente afetados foram CHEK2, ATM e família FANC. Não houve diferença na frequência de variantes germinativas patogênicas entre: pacientes que relataram ou não parentes de primeiro grau com câncer; pacientes com predominância de ascendência europeia ou não europeia. Não houve diferença na sobrevida global para portadores de variantes germinativas patogênicas versus não portadores, considerando todos os genes e genes de reparo homólogo do DNA. CONCLUSÕES: Em uma coorte de pacientes de ascendência mista com câncer de pâncreas, 19% eram portadores de variantes germinativas patogênicas. Testes genéticos devem ser oferecidos a todos os pacientes brasileiros com câncer de pâncreas, independentemente de sua histórico familiar de câncer. Genes com associação limitada ou previamente não reconhecida no câncer de pâncreas devem ser investigados mais a fundo para esclarecer seu papel no risco de câncerWe evaluated the spectrum and frequency of pathogenic germline variants in a cohort of Brazilian pancreatic adenocarcinoma patients that represents a multiethnic population. METHODS: We included 192 pancreatic cancer patients unselected for family history of cancer. We used genomic DNA sequencing to evaluate a panel of 113 cancer genes and multiplex PCR of 46 ancestry-informative markers to determine genetic ancestry. RESULTS: The median age was 61 years; 63% presented advanced disease; 8.3% reported personal history of cancer; 4.7% and 16.1% reported a first-degree relative with pancreatic cancer or breast and/or prostate cancer, respectively. Although the main ancestry was European, there was considerable genetic composition admixture. Thirty-seven patients (19%) carried pathogenic germline variants in 24 genes, of which 6% were in predisposition genes (ATM, BRCA1, BRCA2, CDKN2A, MSH2, PALB2) and the other 13% in genes with limited or no association previously associated with pancreatic cancer (ACD, BLM, BRIP1, CHEK2, ERCC4, FANCA, FANCE, FANCM, GALNT12, MITF, MRE11, MUTYH, POLE, RAD51B, RAD51C, RECQL4, SDHA, TERF2IP), with 28 (14.5%) variants in genes related to the homologous DNA repair pathway.. The most frequently affected genes were CHEK2, ATM and FANC family. There was no difference in pathogenic germline variants frequency between: patients reporting or not first-degree relatives with cancer; patients with European or non-European ancestry predominance. There was no difference in overall survival for pathogenic germline variants carriers versus non-carriers, considering all genes and homologous DNA repair genes. CONCLUSIONS: In a cohort of admixed ancestry patients with pancreatic cancer, 19% were pathogenic/likely germline variant carriers. Genetic testing should be offered to all Brazilian patients with pancreatic cancer, regardless of their family history of cancer. Genes with limited or previously unrecognized association with pancreatic cancer should be further investigated to clarify their role in cancer riskBiblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USPFolgueira, Maria Aparecida Azevedo KoikeRodrigues, Lívia Munhoz2024-07-19info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdfhttps://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5155/tde-15102024-121809/reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USPinstname:Universidade de São Paulo (USP)instacron:USPLiberar o conteúdo para acesso público.info:eu-repo/semantics/openAccesspor2024-11-04T19:50:02Zoai:teses.usp.br:tde-15102024-121809Biblioteca Digital de Teses e Dissertaçõeshttp://www.teses.usp.br/PUBhttp://www.teses.usp.br/cgi-bin/mtd2br.plvirginia@if.usp.br|| atendimento@aguia.usp.br||virginia@if.usp.bropendoar:27212024-11-04T19:50:02Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP - Universidade de São Paulo (USP)false
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