Investigação do gene ARMC5 e da doença adrenocortical macronodular bilateral em pacientes com diferentes subtipos de meningiomas intracranianos

• Ano de defesa: 2024
• Autor(a) principal: Salame, Arthur Araujo Massoud
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Adrenal glands; ARMC5 gene; Central nervous system neoplasms; Gene ARMC5; Genetic variation; Glândulas suprarrenais; Meningiomas; Neoplasias do sistema nervoso central; Neuroimagem; Neuroimaging; Variação genética
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5135/tde-08102024-165105/

Introdução: Meningiomas representam os tumores cerebrais primários mais incidentes, correspondendo a aproximadamente 30% dos tumores cerebrais, ocorrendo predominantemente no sexo feminino. A Doença Adrenocortical Macronodular Bilateral (BMAD) é uma entidade clínica heterogênea caracterizada pela presença de macronódulos geralmente funcionantes e com acometimento de ambas as glândulas, associada a uma produção variável de cortisol, causando uma apresentação clínica que pode variar desde a síndrome metabólica à síndrome de Cushing manifesta. Variantes patogênicas (VP) germinativas no gene armadillo repeat containing protein 5 (ARMC5), localizado no locus 16p11.2, foram descritas como as alterações genéticas mais frequentes na BMAD, sendo identificadas em 38% a 48% dos pacientes. A associação entre a BMAD e meningiomas tem sido descrita desde 2005 e o envolvimento do gene ARMC5 nos meningiomas ainda foi pouco explorado. Objetivos: 1- Analisar o perfil de variantes germinativas e somáticas do gene ARMC5 e dos genes classicamente associados a meningiomas NF2, AKT1, SMO, TRAF7 e KFL4 em pacientes com meningiomas intracranianos submetidos à cirurgia, utilizando um painel customizado. 2- Analisar o perfil das alterações radiológicas em pacientes com meningioma relacionadas à presença simultânea de BMAD, com ou sem variantes germinativas no ARMC5. Métodos: Esta tese foi desenvolvida na forma de compilação de dois artigos científicos elaborados, baseados no tema inicial da pesquisa. 1- ARMC5 variants and meningiomas: interrogating the genetic links to tumor formation; 2- Neuroradiological features of patients with bilateral macronodular adrenocortical disease and meningiomas associated or not with genetic variants of ARMC5 a case series. Resultados: 1- Foram detectadas variantes alélicas patogênicas e não patogênicas dos genes clássicos em 83% dos pacientes com meningioma; o polimorfismo ARMC5 c.2114C>T estava presente em 58,5% desses tumores isoladamente ou em associação com variantes não-ARMC5. Nenhuma outra variante do ARMC5 foi identificada em nossa coorte. 2- O resultado de maior relevância foi a incidência de meningiomas múltiplos em 50% nos pacientes com BMAD, enquanto a incidência média em casos não associados à BMAD é inferior a 10%. Considerando a localização, os 22 tumores nos pacientes com BMAD estavam distribuídos em 5 tumores de convexidade (22,7%) e 17 tumores de base do crânio (77,2%), proporção oposta de pacientes sem BMAD. Conclusão: Considerando as duas hipóteses da tese, conclui-se que: 1- as variantes genéticas do gene ARMC5 não possuem relação com a formação dos tumores de meningioma esporádicos, de acordo com a análise realizada. 2- Pacientes com BMAD e meningiomas, com ou sem variantes no gene ARMC5, apresentam alterações específicas de neuroimagem na ressonância magnética. Nosso trabalho apresenta algumas limitações com relação ao número da coorte estudada e a não caracterização molecular de tecidos de meningiomas de pacientes com BMAD devido à ausência de indicação cirúrgica para estes pacientes. Estudos prospectivos colaborativos poderão elucidar melhor os mecanismos moleculares envolvidos no processo de tumorigênese dos meningiomas associados à BMAD