Investigação da participação do inflamassoma na gênese da dor inflamatória

• Ano de defesa: 2013
• Autor(a) principal: Lopes, Alexandre Hashimoto Pereira
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: ASC; Carrageenan; Carragenina; Caspase-1; Dor inflamatória; IL-1B; Inflamassoma; Inflammasome; Inflammatory pain; NLRC4; NLRP3
• Link de acesso: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17133/tde-25052018-163820/

A hiperalgesia inflamatória é o processo pelo qual ocorre a sensibilização dos neurônios nociceptores aferentes primários por mediadores químicos inflamatórios, gerando assim uma diminuição do limiar nociceptivo e como consequência episódios de dor. Entre os principais mediadores envolvidos com a sensibilizacão das fibras nociceptivas periféricas está a prostaglandina E2 (PGE2), que é liberada como um produto final de uma cascata de mediadores inflamatórios. Dentro desta cascata de liberação hierárquica podemos destacar a interleucina -1? (IL)-1?, uma citocina importante na gênese da dor inflamatória, devido à sua capacidade de induzir a produção da enzima cicloxigenase-2 (COX-2), e consequentemente PGE2. O mecanismo de controle da produção da IL-1 ? envolvem dois passos intracelulares: a indução da expressão de uma forma protêica inativa (a pró-IL-1 ?) e a geração da forma biologicamente ativa (IL-1?) a partir da pró-IL-1 ?. Este último passo envolve a ação de uma cisteína-protease ativada em decorrência de um processo inflamatório, conhecida como Caspase-1, a qual cliva a pró-IL-1? em IL1?. Recentemente, nosso grupo demonstrou que a caspase-1 tem um papel importante na gênese da dor inflamatória, sendo crucial para a geração de IL-1? e consequentemente COX2/PGE2. Porém, não são conhecidos os mecanismos de ativação da caspase-1 na hiperalgesia inflamatória. Sabe-se que a ativação da Caspase-1 e clivagem da pro-IL-1? são dependentes de uma plataforma molecular intracelular denominada inflamassoma. Os principais inflamassomas ativadores de caspase-1 são formados pelas proteínas NLRP3, IPAF (NLRC4) e por sua molécula adaptadora ASC. O objetivo desse trabalho então foi avaliar a participação do inflamassoma na gênese da dor inflamatória. Nós identificamos que as moléculas IPAF e ASC, mas não o NLRP3, participa no desenvolvimento da hiperalgesia inflamatória mecânica e térmica induzida pela carragenina. Observou-se que estas moléculas são cruciais para a ativação da Caspase-1 e, consequentemente, para a produção da IL-1? ativa. Estes resultados evidenciam pela primeira vez um papel importante do inflamassoma no desenvolvimento da hiperalgesia inflamatória.