Efeitos comportamentais distintos induzidos por dois moduladores alostéricos positivos dos receptores GABAA contendo a subunidade α5: avaliação de diferenças sexuais

• Ano de defesa: 2021
• Autor(a) principal: Souza, Adriana de Jesus de
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Ansiedade; Anxiety; Balanço excitatório-inibitório; Depressão; Depression; Esquizofrenia; Excitatory-inhibitory balance; GABAA; GABAA receptors; GL-II-73; Schizophrenia; SH-053-2'F-R-CH3
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17133/tde-11062021-080616/

Várias evidências apontam para uma alteração no balanço excitatório-inibitório em diferentes transtornos psiquiátricos, incluindo a depressão, a ansiedade e a esquizofrenia. Essas alterações parecem ser decorrentes da perda funcional de interneurônios GABAérgicos expressando parvalbumina (PV) e, consequentemente, em uma disfunção no balanço excitatório-inibitório com uma atividade aumentada de neurônios glutamatérgicos piramidais. Sugere-se que drogas capazes de atenuar as alterações no balanço excitatório-inibitório possam ser eficazes no tratamento de transtornos psiquiátricos. Os moduladores alostéricos positivos dos receptores GABAA contendo a subunidade α5 (GABAA-α5) têm recebido cada vez mais atenção, uma vez que este receptor está presente nos neurônios glutamatérgicos piramidais, com distribuição relativamente alta e restrita no hipocampo, podendo modular a atividade potencialmente aumentada desses neurônios em condições caracterizadas por alterações no balanço excitatório-inibitório. A nossa hipótese é que o GL-II-73 e o SH-053-2\'F-R-CH3, dois moduladores alostérico positivos dos receptores GABAA-α5, produzem efeitos comportamentais em testes preditivos para o efeito de psicofármacos. Assim, nós avaliamos as propriedades antipsicóticas, ansiolíticas, e antidepressivas do GL-II-73 e SH-053-2\'F-R-CH3, bem como seus efeitos sobre a extinção do medo condicionado. Também foi avaliado se os efeitos dessas drogas envolvem diferenças sexuais. Para isso, camundongos C57 machos e fêmeas foram submetidos a testes comportamentais para avaliação das propriedades ansiolíticas como o labirinto em cruz elevado (LCE), antidepressivas como o teste do nado forçado (FST) e da supressão alimentar pela novidade (NSF), sobre a resposta emocional condicionada contextual e propriedades antipsicóticas avaliando o efeito desses compostos sobre o prejuízo no teste de inibição pelo pré-pulso (PPI) e na hiperlocomoção induzida pelo antagonista dos receptores NMDA MK-801. Também foi avaliado se esses compostos alteram a atividade locomotora e a coordenação motora (rotarod) e produzem efeitos reforçadores positivos (preferência condicionada ao lugar). Foi observado um aumento na exploração nos baços abertos no LCE (efeito tipo-ansiolítico), uma diminuição na latência para comer no NSF e uma diminuição do tempo de imobilidade no FST 30 minutos e 24 horas após administração (efeito tipo-antidepressivo) em machos e fêmeas tratados com GL-II-73. Além disso, houve uma atenuação no prejuízo no teste de PPI e na hiperlocomoção induzidos pelo MK-801 apenas em machos (efeito tipo-antipsicótico). No entanto, o GL-II-73 aumentou a atividade locomotora e induziu prejuízos no PPI em machos e retardou o processo de aprendizagem de extinção da memória aversiva em machos e fêmeas. Por outro lado, o SH-053-2\'F-R-CH3, em machos, aumentou a exploração nos braços abertos no LCE (efeito tipo-ansiolítico) e facilitou a extinção da memória aversiva. Em fêmeas o SH-053-2\'F-R-CH3 atenuou a hiperlocomoção e preveniu os prejuízos no PPI causados pelo MK-801 (efeito tipo-antipsicótico). Nenhum dos compostos produziu efeitos reforçadores positivos e alterações na coordenação motora. Nossos resultados sugerem que a modulação alostérica positiva de receptores GABAA-α5 pode representar uma nova abordagem terapêutica para transtornos psiquiátricos, incluindo efeitos do tipo antidepressivos, ansiolíticos e antipsicóticos, embora diferenças sexuais possam existir.