Comparativos de germline de anticorpos monoclonais antitetânicos: Mutações e impactos na afinidade com antígeno.

Detalhes bibliográficos
Ano de defesa: 2024
Autor(a) principal: Barreiros, Gabriela Massaro
Orientador(a): Não Informado pela instituição
Banca de defesa: Não Informado pela instituição
Tipo de documento: Dissertação
Tipo de acesso: Acesso aberto
Idioma: por
Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
Programa de Pós-Graduação: Não Informado pela instituição
Departamento: Não Informado pela instituição
País: Não Informado pela instituição
Palavras-chave em Português:
Docking Molecular
Anticorpos Monoclonais
Epitope Prediction
In Silico Method
Método In Silico
Molecular Docking
Monoclonal Antibodies
Predição de Epítopos
Tétano
Tetanus
Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/87/87131/tde-23102025-150518/
Resumo: Os anticorpos monoclonais são amplamente utilizados na clínica de diversas doenças complexas, tendo um bom potencial também em doenças infecciosas como o Tétano. O tétano é uma doença letal causada pela infecção causada pela neurotoxina tetânica (TeNT), composta por unidades diretamente ligadas à sua ação neurotóxica. O conhecimento da estrutura dos antígenos permite avaliar e selecionar anticorpos monoclonais com maior potencial de neutralização, sendo que os métodos in silico podem apresentar um papel importante nesta avaliação. Este trabalho teve como objetivo avaliar três anticorpos monoclonais antitetânicos obtidos em trabalhos anteriores, através de métodos in silico, para a avaliação das mutações em relação às sequências germlines, e para a predição dos parátopos e epítopos com o objetivo de avaliar os possíveis impactos das mutações na afinidade ao antígeno. A pesquisa germline foi realizada com informações das plataformas IgBlast e absYs. A predição dos parátopos e epítopos foi realizada pelo método de Docking Molecular, através das plataformas HADDOCK 2.4 e SnugDock. A pesquisa mostrou que a diferença na interação dos mAbs com o antígeno pode ser devida a mutações no gene V da germline e inserções na região de ligação VDJ, resultando em sequências diferentes para a CDR3 da cadeia pesada. A análise dos parátopos e epítopos revelou que, apesar de uma quantidade semelhante de resíduos dos parátopos entre os mAbs e suas germlines, a composição diferente resultou em epítopos localizados em diferentes regiões de TeNT. Importante observar que os resíduos das sequências germlines interagem principalmente via ligações de hidrogênio, com maior força de interação. Nos ensaios de docking, os melhores resultados foram obtidos com a sinalização dos resíduos ativos na plataforma HADDOCK. Apesar das concordâncias dos ensaios in silico e dos ensaios in vitro, as ferramentas in silico devem ser complementares aos métodos existentes para a triagem na obtenção de anticorpos monoclonais.
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Este trabalho teve como objetivo avaliar três anticorpos monoclonais antitetânicos obtidos em trabalhos anteriores, através de métodos in silico, para a avaliação das mutações em relação às sequências germlines, e para a predição dos parátopos e epítopos com o objetivo de avaliar os possíveis impactos das mutações na afinidade ao antígeno. A pesquisa germline foi realizada com informações das plataformas IgBlast e absYs. A predição dos parátopos e epítopos foi realizada pelo método de Docking Molecular, através das plataformas HADDOCK 2.4 e SnugDock. A pesquisa mostrou que a diferença na interação dos mAbs com o antígeno pode ser devida a mutações no gene V da germline e inserções na região de ligação VDJ, resultando em sequências diferentes para a CDR3 da cadeia pesada. A análise dos parátopos e epítopos revelou que, apesar de uma quantidade semelhante de resíduos dos parátopos entre os mAbs e suas germlines, a composição diferente resultou em epítopos localizados em diferentes regiões de TeNT. Importante observar que os resíduos das sequências germlines interagem principalmente via ligações de hidrogênio, com maior força de interação. Nos ensaios de docking, os melhores resultados foram obtidos com a sinalização dos resíduos ativos na plataforma HADDOCK. Apesar das concordâncias dos ensaios in silico e dos ensaios in vitro, as ferramentas in silico devem ser complementares aos métodos existentes para a triagem na obtenção de anticorpos monoclonais. Monoclonal antibodies are widely used in the clinic for various complex diseases, and also have good potential in infectious diseases such as tetanus. Tetanus is a lethal disease caused by infection caused by tetanus neurotoxin (TeNT), composed of units directly linked to its neurotoxic action. Knowledge of the structure of antigens allows the evaluation and selection of monoclonal antibodies with greater neutralization potential, and in silico methods can play an important role in this evaluation. This work aimed to evaluate three anti-tetanus monoclonal antibodies obtained in previous works, using in silico methods, for the evaluation of mutations in relation to germline sequences, and for the prediction of paratopes and epitopes with the aim of evaluating the possible impacts of mutations. in affinity to the antigen. The germline search was performed with information from the IgBlast and absYs platforms. The prediction of paratopes and epitopes was carried out using the Molecular Docking method, using the HADDOCK 2.4 and SnugDock platforms. Research has shown that the difference in the interaction of mAbs with antigen may be due to mutations in the germline V gene and insertions in the VDJ binding region, resulting in different sequences for the heavy chain CDR3. Paratope and epitope analysis revealed that, despite a similar amount of paratope residues between the mAbs and their germlines, the different composition resulted in epitopes located in different regions of TeNT. It is important to note that the residues of the germline sequences interact mainly via hydrogen bonds, with greater interaction strength. In the docking tests, the best results were obtained with the signaling of active residues on the HADDOCK platform. Despite the concordances between in silico and in vitro assays, in silico tools must be complementary to existing methods for screening to obtain monoclonal antibodies.Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USPManieri, Tânia MariaBarreiros, Gabriela Massaro2024-10-18info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdfhttps://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/87/87131/tde-23102025-150518/reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USPinstname:Universidade de São Paulo (USP)instacron:USPLiberar o conteúdo para acesso público.info:eu-repo/semantics/openAccesspor2025-10-24T17:27:02Zoai:teses.usp.br:tde-23102025-150518Biblioteca Digital de Teses e Dissertaçõeshttp://www.teses.usp.br/PUBhttp://www.teses.usp.br/cgi-bin/mtd2br.plvirginia@if.usp.br|| atendimento@aguia.usp.br||virginia@if.usp.bropendoar:27212025-10-24T17:27:02Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP - Universidade de São Paulo (USP)false
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