Influência da hepatite C crônica na atividade das principais isoformas do citocromo P450 e transportadores de membranas em pacientes com diferentes graus de fibrose hepática

• Ano de defesa: 2022
• Autor(a) principal: Pippa, Leandro Francisco
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Chronic hepatitis C; Clinical pharmacokinetics; CYP; Farmacocinética clínica; Fármacos marcadores; Hepatite C crônica; Inflamação; Inflammation; Membrane transporters; Probe drugs; Transportadores de membrana
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/60/60134/tde-16032022-104040/

A hepatite C crônica é uma infecção do fígado, o principal órgão envolvido na distribuição, metabolismo e eliminação de fármacos. Neste estudo, investigamos participantes com hepatite C crônica (n = 28), genótipos 1 e 3 do vírus da hepatite C, um dia antes do início do tratamento com agentes antivirais de ação direta (Fase 1) e até 30 dias após a avaliação da resposta virológica sustentada (Fase 2), alocados nos Grupos 1 (n = 15; F0/F1 e F2, fibrose hepática leve a moderada) e 2 (n = 13; F3 e F4, estágios avançados de fibrose/cirrose hepática) quanto à atividade das isoformas do citocromo P450 (CYP) e transportadores de membrana utilizando um coquetel de fármacos marcadores. Os participantes receberam, nas Fases 1 e 2, uma cápsula gelatinosa por via oral contendo cafeína (10 mg), losartana (2 mg), fexofenadina (10 mg), omeprazol (2 mg), metoprolol (10 mg), rosuvastatina (2 mg) e metformina (50 mg). Os fármacos inalterados e seus metabólitos em plasma foram analisados por LC-MS/MS em amostras de plasma coletadas 4 h (cálculo de razões metabólicas) ou no intervalo 0-48 h (cálculo de área sob a curva concentração plasmática vs. tempo; AUC) após a administração do coquetel. Os dados foram apresentados como médias geométricas ou medianas e intervalo de confiança de 90% das razões entre as Fases 1 e 2 ou entre os Grupos 1 e 2, empregando os testes t, Wilcoxon ou MannWhitney. A atividade da CYP2C19 (5-hidroxiomeprazol/omeprazol) foi reduzida em 37% [razão 1,63 (1,32-2,00), p < 0,01)] na Fase 1 para os participantes do Grupo 1, enquanto a atividade da CYP3A (omeprazol-sulfona/ omeprazol) foi reduzida em 64% [razão 1,46 (1,08-1,98), p < 0,05] na Fase 1 somente para o Grupo 2. A atividade do OATP1B1 & BCRP (AUC da rosuvastatina) foi reduzida nos Grupos 1 e 2, respectivamente, em 25% [razão 0,75 (0,53-0,82), p < 0,01)] e 31% [razão 0,69 (0,46-0,85), p < 0,05)] na Fase 1 quando comparada à Fase 2. As atividades da CYP1A2 (paraxantina/cafeína), CYP2C9 (E-3174/losartana) e CYP2D6 (alfa-hidroximetoprolol/metoprolol) foram reduzidas, respectivamente, em 57% [razão 0,43 (0,28-0,66), p < 0,01)], 52% [razão 0,48 (0,31-0,72), p < 0,01)] e 54% [razão 0,46 (0,26-0,82), p < 0,05)] no Grupo 2 quando comparadas ao Grupo 1 na Fase 1. As atividades da CYP1A2 e CYP2C19 foram reduzidas, respectivamente, em 57% [razão 0,43 (0,28-0,65), (p < 0,01)] e 43% [razão 0,57 (0,36-0,91), p < 0,05)] no Grupo 2 quando comparadas ao Grupo 1 na Fase 2. A atividade de OATP1B1 & BCRP foi reduzida nas Fases 1 e 2, respectivamente em 49% [razão 1,51 (1,17-2,20), p < 0,05)] e 61% [razão 1,39 (1,16-2,02), p < 0,01)] no Grupo 2 quando comparada ao Grupo 1. A atividade da P-gp (AUC da fexofenadina) não diferiu entre os Grupos 1 e 2 em ambas as fases ou entre as Fases 1 e 2 em ambos os grupos. Assim, o presente estudo reforça que a administração de medicamentos de baixo índice terapêutico, substratos de todas as isoformas CYP investigadas e de OATP1B1 & BCRP, deve levar em consideração a fase do tratamento e o estágio da hepatite C crônica.