Potenciais inibidores de di-idrofolato redutase de Mycobacterium tuberculosis (MtDHFR): Docking molecular, síntese e avaliação enzimática de derivados dos ácidos aminobenzóico e p-aminocinâmico

• Ano de defesa: 2022
• Autor(a) principal: Navarausckas, Vitor de Bastos
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Bioisosterism; Bioisosterismo; Di-idrofolato redutase; Dihydrofolate reductase; Modificações moleculares; Molecular modifications; MtDHFR; Pharmaceutical and medicinal chemistry; Química farmacêutica e medicinal; Tuberculose; Tuberculosis
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/9/9138/tde-29072022-231426/

A tuberculose é um problema de saúde mundial que apresenta comorbidade com a AIDS, atingindo anualmente 10 milhões de seres humanos e ocasionando 1,6 milhão de mortes por ano. Devido ao tratamento ser extenso, com custo elevado e com inúmeros eventos adversos, cepas resistentes à quimioterapia estão surgindo. Este cenário estimula a busca por novos fármacos mais eficazes e, também, menos tóxicos. Enzimas como a di-idrofolato redutase de Mycobacterium tuberculosis (MtDHFR) são essenciais para a replicação do agente patológico e apresentam diferenças estruturais significativas quando comparadas à humana. Neste contexto, a pesquisa de análogos do ácido 3-metilfenilamino benzoico e moléculas semelhantes ao ácido p-aminodi-idrocinâmico capazes de inibir a MtDHFR torna-se de grande interesse. Quatro séries e um total de 64 novas moléculas foram planejadas por meio de modificações moleculares como introdução de grupos volumosos, retroisosterismo e extensão da cadeia com o objetivo de otimizar a atividade do ácido 3- metilfenilamino benzoico e verificar a eficiência da utilização do ácido p-aminodiidrocinâmico como esqueleto estrutural. As moléculas foram submetidas a estudos in silico de ancoragem molecular com a enzima MtDHFR, nos quais verificou-se que as modificações propostas resultaram em aparente melhoria na interação com o sítio catalítico e possível aumento de seletividade. No entanto, apenas uma molécula da série 2 foi obtida com rendimento global de 5%, a qual foi amplamente caracterizada por técnicas espectroscópicas e de pureza. O composto obtido será avaliado em suas versões ácido e éster quanto a capacidade inibitória contra as enzimas MtDHFR e hDHFR.