Efeitos antipsicóticos do tratamento repetido com canabidiol em modelo de esquizofrenia baseado em alterações no neurodesenvolvimento

• Ano de defesa: 2025
• Autor(a) principal: Andrade, Lídia Macedo de
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Canabidiol; Cannabidiol; Dopaminergic system; Electrophysiology; Eletrofisiologia; Esquizofrenia; MAM model; Modelo MAM; Neurodesenvolvimento; Neurodevelopment; Schizophrenia; Sistema dopaminérgico
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17133/tde-05092025-163653/

Introdução: A esquizofrenia é um distúrbio que geralmente se manifesta por sintomas positivos e negativos, acompanhados por uma perturbação da cognição. Embora sua etiologia ainda seja desconhecida, algumas teorias têm sido apresentadas a respeito da origem da doença. A hipótese do neurodesenvolvimento afirma que anormalidades no processo de desenvolvimento neural podem promover a ativação de circuitos neuronais patológicos durante a adolescência ou idade adulta, dando origem aos sintomas. Dados anteriores indicam que a administração da mitotoxina acetato de metilazoximetanol (MAM), durante a gestação, interfere no desenvolvimento de regiões cerebrais específicas na prole. Estudos comportamentais utilizando esse modelo demonstram alterações semelhantes às observadas em pacientes com esquizofrenia, como déficits cognitivos, incluindo memória de curto prazo, e aumento da resposta locomotora aos psicoestimulantes de dopamina e glutamato. Além disso, os animais MAM apresentaram um estado hiperdopaminérgico apontado por aumento da população de neurônios dopaminérgicos espontaneamente ativos na área tegmental ventral (ATV). Consequentemente, acredita-se que o modelo animal MAM representa um modelo de esquizofrenia baseado em alterações no neurodesenvolvimento. Dados do nosso grupo utilizando outro modelo de esquizofrenia, baseado no antagonismo dos receptores NMDA (MK-801), obtiveram achados onde o tratamento com CBD durante 7 dias reverteu os prejuízos no comportamento social e função cognitiva. Nesse estudo os efeitos do MK-801 foram bloqueados pelo antagonista de 5-HT1A, sugerindo que o CBD induz efeitos semelhantes aos antipsicóticos ao ativar esses receptores. Desta forma, avaliar os efeitos do tratamento com CBD no modelo MAM pode expandir nossa compreensão dos mecanismos subjacentes aos seus efeitos e confirmar sua eficácia em diferentes contextos da esquizofrenia, potencialmente contribuindo para o desenvolvimento de novas abordagens terapêuticas. Objetivo: Avaliar se o tratamento repetido com CBD poderia reverter as alterações comportamentais e eletrofisiológicas observadas no modelo MAM. Métodos: Ratas da linhagem Sprague-Dawley foram tratadas com MAM ou salina no dia gestacional 17, e os machos de sua prole foram tratados com CBD na dose de 60mg/Kg durante 7 dias (PND 55-61). Ao atingirem idade adulta (PND 62), esses animais foram avaliados através dos testes comportamentais: labirinto em cruz elevado (LCE), claro/escuro (CE), reconhecimento de objeto (RO) e resposta locomotora ao MK-801. Além disso, uma semana depois dos testes comportamentais, os animais foram submetidos aos registros eletrofisiológicos in vivo de neurônios dopaminérgicos da Área Tegmental Ventral (ATV). Resultados: No teste claro-escuro os animais MAM exibiram um comportamento indicativo de ansiedade, refletido pela redução do tempo gasto no compartimento claro. O tratamento com canabidiol atenuou esse efeito. No teste de reconhecimento de objeto, os animais MAM apresentaram um prejuízo na memória de reconhecimento a curto prazo, que foi atenuado pelo tratamento repetido com CBD. Os registros eletrofisiológicos indicaram que os animais MAM apresentaram atividade dopaminérgica exacerbada. O tratamento atenuou este estado, reduzindo o número de células dopaminérgicas espontaneamente ativas. A análise de correlação entre o número de células dopaminérgicas espontaneamente ativas na ATV e o índice de discriminação no teste de reconhecimento de objeto demonstrou uma correlação negativa entre os fatores. Conclusão: Esses achados sugerem que o tratamento repetido com Canabidiol durante 7 dias atenuou alterações comportamentais e eletrofisiológicas relacionadas à esquizofrenia no animal adulto, que foram induzidas pela exposição ao acetato de metilazoximetanol (MAM) durante o seu neurodesenvolvimento.