Identificação e análise de assinaturas mutacionais em pele de pacientes Xeroderma Pigmentoum tratados com imiquimode.

• Ano de defesa: 2025
• Autor(a) principal: Carvalho, Clara Danielly Ferreira de
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Assinaturas mutacionais; DNA damage responses; Imiquimod; Imiquimode; Mutational signatures; Radiação ultravioleta; Respostas a danos no DNA; Skin therapy; Terapia de pele; Ultraviolet radiation; Xeroderma Pigmentosum
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/95/95131/tde-30112025-090334/

O Xeroderma Pigmentosum (XP) é uma doença genética autossômica recessiva rara, caracterizada por extrema sensibilidade a radiação ultravioleta (UV), desenvolvimento de lesões cutâneas e com altas taxas de suscetibilidade a cânceres de pele. O risco de câncer de pele não melanoma pode ser até 10.000 vezes maior, e o de melanoma maligno é cerca de 2.000 vezes maior do que na população geral. Essas lesões ocorrem devido a defeitos nos mecanismos de reparo do DNA, especialmente após a exposição à radiação UV da luz solar. É essencial um acompanhamento dermatológico regular e tratamento precoce para minimizar os efeitos da doença. O imiquimode, um agente imunomodulador, mostrou potencial no tratamento de lesões cutâneas associadas ao XP, embora seus efeitos moleculares na pele desses pacientes não estejam totalmente esclarecidos. Este estudo teve como objetivo investigar o impacto do tratamento com imiquimode nas assinaturas mutacionais da pele de pacientes com XP, com foco na compreensão dos mecanismos terapêuticos e nas possíveis implicações para terapias personalizadas. Foram coletadas amostras de pele de sete pacientes com XP (cinco XP-V e 2 XP-C) tratados com imiquimode, antes e após o tratamento. As amostras foram sequenciadas por WES (Whole Exome Sequencing) e analisadas para identificar padrões mutacionais, utilizando saliva como controle. A análise das mutações nessas amostras de pele revelou, antes do tratamento com imiquimode, um perfil mutacional extremamente similar ao verificado anteriormente em tumores de pacientes XP. Particularmente, foram encontradas substituições C>A específicas de pacientes Xeroderma Pigmentosum variante (XP-V), condição associada à deficiência da DNA polimerase η (POLH). Já mutações C>T potencialmente originárias de lesões tipo dímeros de pirimidina foram igualmente encontradas em amostras de pele de todos os pacientes XP-V e XP-C. Por outro lado, a maioria dos pacientes tratados com imiquimode, apresentaram uma redução drástica da frequência mutacional, muito embora sem alterar os perfis mutacionais encontrados anteriormente. Assim, este estudo demonstra a presença de mutações potencialmente tumorigênicas nas células de pele dos pacientes, com características próprias para pacientes XP-V e XP-C, e revela que o tratamento com imiquimode ajuda a reconstituição da pele, pelo menos parcialmente, com níveis reduzidos de mutações nessas células. Assim, este estudo contribui na compreensão dos efeitos do imiquimode ao nível de mutagênese de células da pele, explicando seus efeitos positivos em pacientes com XP, oferecendo informações para o aprimoramento clínico e terapias personalizadas.