Reanálise de exomas negativos de indivíduos com deficiência intelectual

• Ano de defesa: 2025
• Autor(a) principal: Machado, Ana Claudia Dantas
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Autosomal Recessive Intellectual Disability; Consanguinidade; Consanguinity; Deficiência Intelectual Autossômica Recessiva; Homozygosity; Negative Exome Reanalysis; OGM; Reanálise de Exomas Negativos
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/41/41136/tde-15092025-171016/

A deficiência intelectual (DI), especialmente em sua forma autossômica recessiva (DIAR), é frequentemente observada em filhos de pais consanguíneos, devido à maior homozigose genética. Para investigar a etiologia de casos de DI com resultados negativos ou inconclusivos, este estudo realizou a reanálise de dados de sequenciamento de exoma de 20 pacientes com hipótese de DIAR. A reanálise utilizou o software gratuito Franklin para anotação e priorização de variantes, com critérios como frequência populacional, efeito na proteína, predição de patogenicidade, e informações clínicas e moleculares de doenças genéticas. A validação de variantes selecionadas e o estudo de segregação foram feitos por sequenciamento Sanger. A classificação das variantes de interesse foi baseada em critérios vigentes na comunidade científica e clínica. Dentre os 20 casos estudados, foram identificadas variantes provavelmente patogênicas em homozigose nos genes PCNA (transtorno semelhante à ataxia-telangiectasia 2; ATLD2; MIM #615919) e MYO1H (síndrome de hipoventilação central, congênita, 2 e disfunção autonômica; CCHS2; MIM #619482); identificamos em um caso uma variante em heterozigose no gene KPTN (transtorno do desenvolvimento intelectual, autossômico recessivo 41; MRT41; MIM #615637), sem avaliação de herança, classificada como VUS. Adicionalmente, identificamos os genes TRAPPC6A (MIM *610396) e WAPL (MIM *610754) como dois genes candidatos para DI, com variantes em homozigose e heterozigose, respectivamente. Avaliamos em estudo paralelo um caso de DI sindrômica sem consanguinidade parental, com resultado prévio de VUS, cuja reanálise de exoma foi complementada por mapeamento óptico do genoma (OGM). Neste estudo de caso, duas variantes foram detectadas: uma duplicação de 4,4 Mb em 7q11.22 envolvendo o gene AUTS2 (transtorno do desenvolvimento intelectual, autossômico dominante 26; MRD26; MIM #615834), e uma variante de perda de função em heterozigose no gene ACTB (síndrome de Baraitser-Winter 1; BRWS1; MIM #243310), cada uma delas herdada de um dos genitores. O OGM permitiu confirmar a estrutura e localização da duplicação de origem paterna, adicionando elementos para avaliação de seu potencial impacto funcional. A identificação da variante patogênica em AUTS2, herdada de mãe também afetada, permitiu o diagnóstico molecular do paciente. Em conclusão, a reanálise resultou em um diagnóstico molecular conclusivo para três pacientes (~20% dos casos), em taxa similar a outros estudos da literatura científica. Dessa forma, ambos os braços do presente trabalho reforçam a importância da reanálise genômica e do uso de técnicas genômicas complementares, como o OGM, na elucidação do diagnóstico molecular de DI, especialmente em contexto de consanguinidade parental ou fenótipos complexos sugestivos de múltiplos hit genéticos.