Inibidores da via de síntese de vitamina B6 entregues por associação com nanopartículas contra Plasmodium spp.

• Ano de defesa: 2022
• Autor(a) principal: Krüger, Arne
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Drogas; Drugs; Gold Nanoparticles; Malaria; Malária; Nanopartículas de ouro; Nanotechnology; Nanotecnologia; Vitamin B6; Vitamina B6
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/42/42135/tde-24092025-180008/

Os parasitas protozoários do género Plasmodium são os agentes causadores da malária e estão altamente distribuídos entre os países tropicais. Apesar dos esforços atuais para erradicar a doença, a malaria continua a representar um enorme problema de saúde pública e um fardo socioeconómico, principalmente nos países em desenvolvimento. Seu controle depende principalmente da químioprofilaxia e do tratamento, mas devido à complexa biologia dos parasitas, e aos perfis farmacocinéticos subóptimos dos medicamentos, as resistências estão a ocorrer rapidamente. Por conseguinte, os investimentos na descoberta de medicamentos, na desconvolução de alvos e no fornecimento de medicamentos são fundamentais na luta contra a malária. Os alvos ideais dos fármacos são específicos para que o patogéneo reduza os efeitos secundários sobre o ser humano. Os novos medicamentos devem ter um modo de ação único e um excelente perfil farmacocinético. Aqui, avaliamos a eficácia de três compostos que inibem a via biossintética da vitamina B6 do Plasmodium falciparum, o agente patogénico mais devastador causador da malária. A eficácia dos compostos foi avaliada in vitro, em cultura celular, e in vivo, e o modo de ação foi analisado em silico. Apesar dos dados inicialmente promissores, não foi possível mostrar nenhum efeito para dois dos compostos in vivo, enquanto uma nova síntese para o terceiro composto foi iniciada. Numa tentativa de implementar um sistema de administração de medicamentos para que os compostos aumentassem o seu perfil farmacocinético, foi investigada a absorção passiva de nanopartículas de ouro em hemácias infectadas com P. falciparum. O comportamento de absorção era especifico ao tamanho das nanopartículas, dependente da concentração e do tempo, e tendencialmente mais elevado para as hemácias infectadas sobre as não-infectadas. A incubação com inibidores de canal iónico aumentou a absorção em comparação à células não tratadas por mecanismos crípticos. As nanopartículas foram localizadas dentro do parasita mas não nas hemácias não infectadas e tiveram um efeito antiproliferativo sobre o P. falciparum em cultura. Os efeitos citotóxicos eram mais fracos contra as linhas celulares humanas e murinas, indicando uma absorção específica do parasita. O potencial terapêutico translacional das nanopartículas de ouro foi ainda testado para a terapia fototérmica. Após irradiação de laser, as nanopartículas mataram as células proporcionalmente à dose administrada. No geral, os resultados sugerem um potencial promissor para nanopartículas de ouro na terapia da malária.