Avaliação do efeito da Dapagliflozina no estresse oxidativo e na apoptose em modelo experimental murino de nefrotoxicidade induzida por Tenofovir

• Ano de defesa: 2025
• Autor(a) principal: Santos, Vitor Antonio dos
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Apoptose; Apoptosis; Dapagliflozin; Dapagliflozina; Estresse oxidativo; Hipertensão; Hypertension; Inflamação; Inflammation; Injúria renal; Kidney injury; Nefrotoxicidade; Nephrotoxicity; Oxidative stress; Tenofovir
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5148/tde-05112025-164153/

A infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) é um problema de saúde pública. O tenofovir disoproxil fumarato é recomendado como um dos componentes inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa dos regimes iniciais da terapia antirretroviral (ART) para o tratamento do HIV. Entretanto, o uso prolongado do tenofovir está associado com a nefrotoxicidade, caracterizada principalmente pela vasoconstrição renal, hipertensão arterial sistêmica, dislipidemia, disfunção tubular renal, aumento do estresse oxidativo e apoptose. A dapagliflozina é um inibidor seletivo do SGLT2 originalmente desenvolvida para o tratamento do diabetes mellitus. Além do seu efeito hipoglicemiante, esse fármaco atua de forma multifatorial, reduzindo o estresse oxidativo, modulando a expressão de proteínas relacionadas com a apoptose e com a resposta inflamatória. Tendo em vista que a ART com o tenofovir tem sido amplamente utilizada em indivíduos infectados pelo HIV e que esta droga está relacionada com o desenvolvimento de nefrotoxicidade, o presente estudo visa analisar se as ações terapêuticas da dapagliflozina podem proteger o rim dos efeitos adversos do tenofovir. Ratos Wistar machos (7 semanas / 180-200g) foram divididos em quatro grupos: 1 - Controle (C), animais que receberam dieta padrão por 45 dias; 2 - TDF, animais que receberam dieta padrão acrescida de tenofovir (300 mg/kg de dieta) por 45 dias; 3 - DAPA, animais que receberam dieta padrão por 30 dias e dieta padrão acrescida de dapagliflozina (20 mg/kg de dieta) do 31º ao 45º dia; e 4 - TDF+DAPA, animais que receberam dieta padrão acrescida de tenofovir por 30 dias e dieta padrão acrescida de tenofovir e dapagliflozina do 31º ao 45º dia. O uso prolongado do tenofovir levou ao desequilíbrio da função renal, a hipertensão, a vasoconstrição renal, ao estresse oxidativo, a inflamação, a formação de fibrose e a apoptose. O tratamento com a dapagliflozina restabeleceu a taxa de filtração glomerular (TFG), normalizou a pressão arterial, restaurou os parâmetros hemodinâmicos renais e mitigou a resposta fibrogênica no tecido renal. A administração da dapagliflozina foi responsável pela manutenção dos níveis adequados de TBARS/GSH e pela modulação da via de sinalização SIRT1/Nrf2/HO-1 e do sistema enzimático antioxidante mitocondrial. Além disso, a dapagliflozina reduziu a resposta inflamatória e a apoptose, evidenciada pela redução da expressão proteica renal de TLR4/NFB, das interleucinas e pelo aumento da expressão de Bcl-2 e diminuição da expressão da Bax, do citocromo C e da caspase 3. Em conjunto, esses achados sugerem que a dapagliflozina pode exercer efeitos protetores para retardar a progressão da injúria renal nesse modelo experimental, possivelmente devido à sua influência nas principais vias de lesão responsáveis pela nefrotoxicidade induzida pelo tenofovir.