O papel da melatonina endógena e exógena em células derivadas de tumores uroteliais. Relevância dos receptores MT1 e MT2

• Ano de defesa: 2022
• Autor(a) principal: Quiles, Caroline Luísa
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Bladder Cancer; Câncer de bexiga; Carcinoma urotelial; Extra Pineal Melatonin; Melatonin receptors; Melatonina Extra-Pineal; Receptores de melatonina; Urothelial Carcinoma
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/41/41135/tde-23112022-165026/

O carcinoma urotelial está entre as dez neoplasias malignas mais comuns. Estudos in silica sugeriram que a melatonina sintetizada por tumores de bexiga podem ter efeitos protetores; no entanto, os ensaios clínicos não confirmaram tais benefícios. Neste trabalho, avaliamos o efeito da melatonina exógena e do sistema melatonérgico (enzimas, produção de melatonina e receptores) em três linhagens celulares: RT4, 5637 e T24. A produção local de melatonina foi observada em escala pM em todas as linhagens celulares, e a expressão diferencial das enzimas envolvidas em sua síntese e metabolismo foi insuficiente para explicar o perfil de resposta das linhagens celulares. A melatonina exógena (mM) diminuiu a viabilidade de todas as linhagens de estudo. Ao mesmo tempo, a faixa pM-nM não modificou o padrão proliferativo das linhagens celulares, mas apresentou uma resposta linhagem-específica na viabilidade celular: RT4 não respondeu ao tratamento com melatonina, 5637 aumentou, e T24 teve um efeito dual dosedependente da viabilidade. Por outro lado, a expressão dos receptores de melatonina acoplados à proteína G, MT1 e MT2, e do receptor órfão GPR50, no qual dimeriza com MT1 reduzindo sua afinidade à melatonina, abre uma nova abordagem investigativa. A baixa expressão de receptores de melatonina em RT4 justificou a falta de sensibilidade à melatonina exógena em pM-nM. As diferenças entre 5637 e T24 também podem depender da expressão e localização do receptor específico. Os dados sugerem que em 5637 e T24, MT1 induz um aumento na viabilidade celular, enquanto em T24 os receptores de membrana MT2 diminuem a viabilidade celular. Em resumo, aqui mostramos pela primeira vez a relevância dos subtipos de receptores de melatonina na promoção do ajuste fino da viabilidade celular no câncer de bexiga. O presente estudo sugere fortemente que o uso terapêutico da melatonina ou análogos no câncer de bexiga ainda é prematuro, sendo necessário adequar o tratamento considerando a expressão dos subtipos de receptores de melatonina para cada paciente.