Deficiência da proteína peroxissomal Peroxina 5 (PEX5) em células mielóides reduz a inflamação e intolerância à glicose em camundongos alimentados com dieta hiperlipídica

• Ano de defesa: 2024
• Autor(a) principal: Silva Junior, Luciano Pedro da
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: inflamação; inflammation; lipídeos; lipids; macrófagos; macrophages; Obesidade; Obesity; peroxisomes; peroxissomos
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/42/42137/tde-05112025-160036/

Introdução: Obesidade é uma doença inflamatória crônica de baixa intensidade caracterizada pelo aumento excessivo da adiposidade e recrutamento e ativação de células do sistema imune inato como macrófagos no tecido adiposo. Nos macrófagos, os peroxissomos tem papel importante na beta oxidação de ácidos graxos de cadeia longa, na síntese de mediadores lipídicos, produção de peróxido de hidrogênio e determinação do estado redox, influenciando o processo inflamatório tecidual. Objetivo: Investigar o envolvimento dos peroxissomos e da proteína peroxina 5 de células mieloides, incluindo macrófagos, no desenvolvimento da obesidade, intolerância à glicose, resistência à insulina e inflamação do tecido adiposo induzidos pela ingestão de dieta hiperlipídica. Métodos: Camundongos com deficiência de peroxina 5 (Pex5 flox lisozima Cre), uma proteína que transporta proteínas para o interior dos peroxissomos, e seus irmãos controles (Pex5 flox) foram alimentados com dieta padrão (Nuvilab) ou dieta hiperlipídica (60% calorias de lipídeos) por 12 semanas suplementada ou não com o antagonista de PPAR (GW, 0,1% do peso da dieta) e avaliados para o peso corporal, ingestão alimentar, composição corporal, metabólitos séricos, homeostase da glicose, diâmetro de adipócitos, conteúdo tecidual de proteínas inflamatórias, citocinas e insulina e infiltração de macrófagos. Em experimentos adicionais foi também avaliado o envolvimento do sistema nervoso parassimpático nas alterações de tolerância à glicose por meio do bloqueio farmacológico com atropina (5 mg/Kg de peso corporal via intraperitoneal). Os resultados são apresentados como média e erro padrão da média considerando diferença estatística quando p<0.05 avaliada por Two-Way ANOVA seguida de pós teste de Tukey com o software Graphpad Prism 9.1. Resultados: Não houve diferença significativa entre genótipos no peso final, ganho de peso, ingestão alimentar, composição corporal, massa adiposa, massa magra e área média de adipócitos tanto na dieta controle como na hiperlipídica. Todavia, observou-se menor conteúdo sérico de glicose, triacilglicerol e glicerol e maior sensibilidade à insulina e tolerância à glicose nos camundongos com deficiência de peroxina 5 em células mieloides alimentados com dieta hiperlipídica quando comparados aos controles na mesma dieta. Este mesmo grupo apresentou maior conteúdo sérico de insulina em jejum e durante teste de tolerância à glicose, fenótipos que foram abolidos pela atropina, mas menor secreção de insulina induzida pela glicose em ilhotas isoladas in vitro. Observamos também menor conteúdo de STAT3 fosforilada, pró-caspase e das citocinas TNF-, IL-6 e IL-1 no tecido adiposo epididimal, e menor porcentagem de macrófagos M1 no tecido adiposo inguinal dos camundongos com deficiência de Pex5 em células mieloides alimentados com dieta hiperlipídica quando comparados aos controles na mesma dieta. O bloqueio farmacológico de PPAR aboliu a melhora na homeostase da glicose e redução da inflamação apresentada pelos camundongos com deleção de Pex 5 alimentados com dieta hiperlipídica. Conclusão: Deficiência na função peroxissomal em células mieloides reduz a inflamação do tecido adiposo e melhora a sensibilidade à insulina em camundongos alimentados com dieta hiperlipídica, por mecanismos que envolvem aumento de secreção de insulina mediada pelo parassimpático, bem como ativação de PPAR.