Estudo do papel de mTOR na regulação da atividade de reparo do DNA mitocondrial humano

• Ano de defesa: 2017
• Autor(a) principal: Faria, Caio Matheus Prates Batalha
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: aging; base excision repair; DNA repair; envelhecimento; mitochondria; mitocôndrias; mTOR; reparo de DNA; reparo por excisão de bases
• Link de acesso: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/46/46131/tde-08052018-151734/

mTOR (mammalian target of rapamycin) é uma proteína com papel central no crescimento, na proliferação e na manutenção das células, que participa da formação de dois complexos, mTORC1 e mTORC2. Diversos estudos associam menor atividade de mTOR, em especial o complexo 1, com efeitos protetores contra o envelhecimento e mesmo aumento da expectativa de vida máxima. Alterações no DNA têm sido propostas desde cedo na história dos estudos bioquímicos sobre o envelhecimento como um fator causar da perda de função dos organismos com a idade. Muitos estudos já foram realizados tentando analisar diversos aspectos do acúmulo de alterações no DNA e da capacidade de reparo com a idade. No entanto, a possível relação entre mTOR e reparo de DNA foi muito pouco explorada, em especial em relação ao DNA mitocondrial. Este estudo teve como objetivo avaliar o papel de mTOR na regulação dos níveis de reparo de DNA, em especial da via de reparo por excisão de bases (BER). Os resultados demonstraram que, aparentemente, mTOR surte algum efeito na regulação de duas enzimas da via BER (APE1 e Polγ), além de TFAM, diminuído os níveis das três, tanto no núcleo quanto nas mitocôndrias. No entanto, a atividade de incisão de oligonucleotídeos de APE1 não demonstrou alteração, e indução de apoptose por indução de estresse oxidativo revelou que células com menor expressão de mTOR se encontravam mais resistentes. Adicionalmente, a inibição de mTOR pareceu não alterar o número decópias de DNA mitocondrial e a massa mitocondrial, sugerindo que as células com knockdown de mTOR possuem uma maior reserva respiratória. Em conjunto, os resultados sugerem um possível envolvimento de mTOR na regulação de BER, mesmo que indiretamente, embora não estaja claro por qual via, ou por qual complexo de mTOR