Estudo teórico relacionado a candidatos de vacinas para dependência de cocaína

• Ano de defesa: 2023
• Autor(a) principal: Silva Junior, Newton Célio da
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Chemometrics; Cocaína; Cocaine; Conjugate vaccines; Dinâmica molecular; Docking; HLA class II; HLA de classe II; In silico methods; Métodos in silico; Molecular dynamics; Quimiometria; Vacinas conjugadas
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/59/59138/tde-18082023-083520/

A cocaína é uma substância estimulante que pode causar dependência cujo uso tem crescido em várias regiões do mundo. Nesse contexto, é importante pensar em estratégias de redução de danos, isto é, práticas que levem à redução dos problemas associados ao uso dessa droga. Atualmente, no entanto, o tratamento psicossocial vigente aliado a medicamentos que agem sobre os sítios de ligação da cocaína não representa uma boa metodologia de redução de danos visto a alta taxa de evasão enfrentada. Assim, o desenvolvimento de uma vacina para a dependência de cocaína surge como uma abordagem promissora para o tratamento de dependentes químicos dessa substância e, até mesmo, para a prevenção de overdoses. Neste trabalho investigou-se as vacinas para dependência de cocaína conjugadas testadas in vivo - compostas de uma combinação proteína carreadora e hapteno - através de métodos computacionais, colocando em destaque o sistema Antígeno Leucocitário Humano (HLA) de classe II. Esse sistema, caracterizado por um grau elevado de polimorfismo, é o responsável por apresentar os antígenos para as células T CD4+, sendo necessário a ativação destas para que a vacina seja capaz de elicitar uma resposta imune adequada. Considerando a variedade de alelos encontrados na população, uma vacina desejável é aquela que dê origem a epítopos de células T reconhecidos com alta afinidade pelas moléculas de HLA da classe II. Destarte, as vacinas já elaboradas foram avaliadas diante desse parâmetro de cobertura populacional com base em Quimiometria sobre cálculos de descritores físico-químicos e biológicos, além de simulações de docking e dinâmica molecular para entender o caráter e a estabilidade das interações estabelecidas nesse sistema químico. A análise de componentes principais (PCA) conseguiu distinguir a proteína subunidade B da toxina da Cólera (rCTB) das demais proteínas carreadoras, pelos peptídeos gerados a partir desta apresentarem índices de instabilidade mais altos. Apesar disso, os dados obtidos não foram suficientes para gerar agrupamentos relacionados aos alelos ou haptenos. A proteína rCTB seria a pior escolha como proteína carreadora pela maior parte dos resíduos de aminoácidos envolvidos na reação de conjugação da vacina não estarem acessíveis ao solvente, além dos peptídeos apresentarem baixa promiscuidade. A albumina do soro bovino (BSA), por sua vez, se destacou por gerar peptídeos que se ligavam a até quatro alelos diferentes, além de ser a proteína carreadora cujos peptídeos, em média, apresentaram menor energia de interação intermolecular nos dockings para o mecanismo de apresentação dos peptídeos não conjugados. Levando em consideração a possível apresentação de peptídeos conjugados, notou-se que a presença do hapteno majoritariamente favorece a formação de ligações de van der Waals e ligações hidrogênio, sendo um mecanismo mais energeticamente favorável. A dinâmica molecular demonstrou que os complexos peptídeo-hapteno-HLA de classe II são estáveis ao longo do tempo, mas que existe uma variação da quantidade total e na força das ligações hidrogênio quando se varia a formulação da vacina conjugada e o alelo sob estudo. As evidências apontam que o mecanismo de apresentação de peptídeos conjugados é de fato possível, no entanto, não é possível afirmar que a diferença de interações intermoleculares possa ser um fator determinante na imunogenicidade das vacinas visto que não se sabe a frequência biológica desse mecanismo.